203234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 234 B 2 A találmány tárgya eljárás új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Többszörösen oxigénezett labdánszármazékokat ismertetnek a 25 57 784,26 40 275 és 26 54 796 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban, a 0 189 801,0 191 166 és 0 193 132 számú európai szabadalmi leírásokban, valamint a Tetrahedron Letters 19,1669-1672 (1977) és a J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,767 (1982) irodalmi helyeken. A fenti irodalmi helyeken ismertetett többszörösen oxigénezett labdánszármazékok szív- és keringési betegségek, magas vérnyomás, glaukoma, allergia, hörgőszűkület kezelésére, valamint immunmodulátorként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok a szakirodalomból még nem ismertek. A fenti irodalmi helyeken ismertetett, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez szerkezetüeg leginkább hasonló labdánszármazékokban egy vagy több hidroxilcsoport acelizve van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben viszont amino-acü-csoportok találhatók. Ezáltal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vízben oldhatók, ami a technika állásából ismert vegyületekről nem mondható el. A vízoldhatóság következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például igen előnyösen használhatók vizes galenusi gyógyszerkészítmények előállítására, például injekciós oldatok készítésére. Az acüamino-csoportok jelenlétének további előnye, hogy a fenti szubsztituensek szerkezete és molekulán belüli helyzete szerűit a vegyületek farmakológiai profilja úgy megváltozik, hogy az ismert vegyületekkel ellentétben olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek például az egyes betegségek, így a szívizom-szűkület, vagy magas vérnyomás, vagy glaukomás betegségek kezelésére hatásosabbak, mint az ismert vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított új, többszörösen oxigénezett labdánszármazékok és gyógyászatüag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például hörgőgörcsoldó, allergiaellenes, vérnyomáscsökkentő, gyulladáscsökkentő és pozitív inotróp hatással rendelkeznek. Ezenkívül glaukoma esetén csökkentik a szem belső nyomását is. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rj, R2 és R3 közül egy vagy kettő, vagy mindhárom jelentése azonos (a) általános képletű csoport, míg a többi jelentése hidrogénatom, az utóbbi képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, R6 jelentése hidrogénatom, és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, 5-7 szénatomos cikioalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenü-( 1 -2 szénatomos)alkilcsoport, vagy Ró jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, és ekkor R7 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, 5-7 szénatomos cikloalldlcsoport vagy fenü-(l-4 szénatomos)alkü-csoport, vagy Ró és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú telített heterociklusos csoportot képeznek, amely a fenti nitrogénatomon kívül még egy nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazhat, és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alldlcsoporttal, fenücsoporttal, hidroxicsoporttal, oxocsoporttal vagy benzoü-amino-csoporttal van szubsztituálva; vagy adott esetben a fentiek szerint helyettesített izoindolo-, benztriazoül- vagy purinücsoport vagy teofillinocsoport -és gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A fentiekben definiált többszörösen oxigénezett labdánszármazékok alatt a lehetséges optikai izomerek és azok elegyei is értendők. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxücsoport, és az Rj-R3 szubsztituensek mind amino-acü-csoportot jelentenek, míg n értéke 1 és 5 közötti egész szám. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxücsoport, R[ jelentése hidrogénatom és R2 és/vagy R3 jelentése egy fenti amino-acü-csoport, míg n értéke 1 és 5 közötti egész szám. Az R4, R6 és R7 jelentésére fent megadott alldlcsoportok legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelentenek, a cikloalkücsoportok 5-7 szénatomot tartalmazhatnak. R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos, telített csoportot is jelenthet, amely egy benzolgyűrűhöz, vagy egy további hattagú heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva a fent megadott módon, és további nitrogén-, oxigén- vagy kén-heteroatomot is tartalmazhatnak, szintén a megadott módon. Az RrR7 jelentésére megadott alkücsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos csoportok lehetnek, például metü-, etü-, izopropü-, tercbutü- vagy n-butü-csoport. Az R7 jelentésére megadott cikloalkücsoport 5-7 szénatomos csoportot, előnyösen ciklohexücsoportot jelenthet. Az R7 jelentésére megadott fenü-alkü-csoport fenü-(l-4 szénatomos)alkü-csoport, például benzücsoport lehet. Ha Ró és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak, a fenti csoport például piperidinU-, pirrolidinü-, morfolinü-, piperazinü-, tiomorfolinücsoport, amelyek egy vagy két alkü-, hidroxü-, fenü- vagy oxocsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy teofillinocsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek sói alatt szervetlen vagy szerves savakkal - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, 5 10 16 20 25 30 36 40 45 50 55 60 2
