203230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzo-dioxán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 230 B 2 757 g (6,0 mól) pirogallolt, 3 g nátrium-szulfitot, 2,2 liter vizet és 317 g (1,58 mól) vízmentes nátrium-borátot helyezünk egy 5 literes, négynyakú lombikba. A komponenseket összekeverve oldattá alakítjuk, majd a lombikot argonnal átöblítjük, és szobahőmérsékleten keverés közben 30 g nátriumjodidot, 300 ml vízben oldott 120 g (3,0 mól) nátrium-hidroxidot és 610 g (6,6 mól) epiklórhidrint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy napig keverjük, majd 12 g (0,3 mól) nátriura-hidroxidot és 167 g (1,8 mól) eipklórhidrint adunk hozzá, és ismét szobahőméréskleten 3 napig keverjük. Ezután a reakcióelegyet kétszer mossuk diklór-metánnal, a vizes réteget jéggel lehűtjük, és keverés közben 1,5 liter vízben oldott 800 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,4 liter tömény kénsavat adunk, s így a pH értékét körülbelül 0,8-ra csökkentjük, majd az elegyet etü-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etü-acetátos réteget kétszer mossuk telített, vizes Na2B407-oldattal, majd utána telített konyhasóoldattal, azután szerves fázisból az etü-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó, halványbama, olajszerű terméket körülbelül 2 kg szüikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket kloroform és n-hexán elegyéből kristályosítva 540 g (kb. 50%) hozammal kapjuk az (1) lépés cím szerinti termékét színtelen kristályok alakjában. Op.:98 - 102°C (2) lépés: 8-hidroxi-2-(nitrato-metü)-7-nitro-l,4-benzodi-oxán előállítása 127,4 g (0,7 mól) (1) lépésben előállított terméket, l,5gkarbamidotés 1 liter acetonitrüt 2 literes négynyakú lombikba helyezünk, és ehhez az elegyhez hűtés és keverés közben, körülbelül -35 °C belső hőmérsékleten acetil-nitrátot csepegtetünk (amelyet 134 ml 99%-os füstölgő salétromsavból, 375 g ecetsavanhidridből és néhány csepp tömény kénsavból acetonitrilben készítünk). Körülbelül 15 perc múlva óvatosan, cseppenként, -35 °C alatti hőmérsékleten 240 ml vízben oldott 120 g nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 3 liter vízbe öntjük, éjszakán át keverjük, az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, és előbb vízzel, majd metanollal mossuk. A csapadékhoz ezután 500 ml forró metanolt adunk, és az elegyet keverjük, hűtjük, majd az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük. Ezután 1,5 liter forró kloroformot adunk a csapadékhoz, és az elegyet forrón szűrjük az oldatlan anyag eltávolítása céljából. Az oldatlan anyagot ugyanilyen módon további 1 liter forró kloroformmal extraháljuk. A kivonatot az előbbi kloroformos oldattal egyesítjük, és körülbelül 200 g szüikagéllel keverjük, majd szűrjük. A szűrletből a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot forró acetonban feloldjuk, és metanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrjük, s így 58 g (30%) hozammal, sárgás kristályok alakjában kapjuk a (2) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét. Op.: 160-162 °C. TD Z\Jn i„l /'m — 1 ■ 1 Elemanalízis a C9H8N208 összegképlet alapján: számított: C% = 39,71; H% = 2,96; N% = 10,29; talált: C% = 39,73; H% = 2,88; N% = 10,31. 2. példa 8-Metoxi-2-(nitrato-metil)-7-nitro-l,4-benzodioxán előállítása 200 mg 1. példa szerint előállított 8-hidroxi-2-(nitrato-metü)-7-nitro-l,4-benzodioxánt 30 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten éterben oldott fölös menniségű diazometánt adunk hozzá. 30 perccel később a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, s így 220 mg hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet olajszeríí alakban, amely hűtőszekrényben tartva megszilárdul. Op.:73 -74 °C. Elemanalízis a C j 0H j 9N208 összegképlet alapján: számított: C% = 41,96; H% = 3,52; N% = 9,79; talált: C% = 42,13; H% = 3,60; N% = 9,65. 3. példa 8-Acetoxi-2-(nitrato-metÜ)-7-nitro-1,4- benzodioxán előállítása 200 mg 1. példa szerint előállított 8-hidroxi-2-(nitrato-metil)-7-nitro-l,4-benzodioxán és 5 ml piridin oldatához ecetsavanhidridet adunk, s a reakcióelegyet 80-85 °C-ra melegítjük. A reakció végbemenetele után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában, 200 mg hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: 115-116 °C. IR (Nujol ®) cm“1:1773 (> C=0) 1632, 1280 (ON02) 1290 J Elemanalízis a C j j H j 0N2O9 összegképlet alapján: számított: C% = 42,05; H% = 3,21; N% = 8,92; talált: C% = 42,22; H% = 3,26; N% = 8,69. 4-17. példák Az 1-3. példákban leírt eljárásokkal állítottuk elő a 3. és 4. táblázatokban található vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
