203229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[acil-oxi]-6-[amino-acil-oxi]-polioxi-labdán-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 229 B 2 pontú petroléterből végzett átkristályosítás után 113— 114°C. 11. példa 7 ß-(Akrioü-oxi)-l -(terc-butfl-dimetü-szilü-oxi)- 6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-6n-l 1 -on előállítása 16,6 g (80,38 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 2,02 (16,56 mmól) 4-(dimetü-amino)-piridin 150 ml etil-acetáttal készült elegyéhez 2,28 ml (33,2 mmól) akrilsavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az elegyhez 8,0 g (16,1 mmól) la-(terc-butü-dimetü-szilü-oxi)-8,13- epoxi-6ß,7ß,9a-trihidroxi-labd-14^n-l 1-ont adunk, és az elegyet egy éjszakán át tovább keverjük. A diciklohexil-karbodiimid feleslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk, végül az elegyet leszűrjük. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és petroléter 1:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet 40% hozammal kapjuk, és a következő reakciólépésben kristályosítás nélkül felhasználjuk. 12. példa 6 ß-(Akriloü-oxi)-l -(terc-butü-dimetü-szilü-oxi)- 7ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11 -on előállítása 2,4 g 7ß-(akriloü-oxi)-l-(terc-butü-dimetü-szüüoxi)-6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-en-ll-on 120 ml 2:1 térfogatarányú acetonitrü-víz eleggyel készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 8,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 25 percen át tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etüacetát és petroléter 9:41 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti vegyületet 65% hozammal kapjuk, olvadáspontja 164-166 °C. 13. példa 7 ß-Acetoxi-6ß-(akrüoü-oxi)-1 -(terc-butü-dimetü-szüü-oxi)-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd- 14-én- 11 -on előállítása Az 5. példában leírtak szerint járunk el. 6ß-(Akriloü-oxi)-l-(terc-butü-dimetü-szilü-oxi)-7ß ,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-onból kiindulva 80%-os hozammal cím szerint vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépésben kristályosítás nélkül felhasználunk 14. példa 7 ß-Acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-[ ß’-[- (piperidino-propionil-oxi) ]-ldbd-14-én-11-on előállítása 0,32 g (0,51 mmól) 7ß-acetoxi-6ß-(akrüoü-oxi)-l(terc-butü-dimetü-szilfl-oxi)-8,13-epoxi-9a-hidroxilabd-14-én-ll-on 10 ml vízmentes dietü-éterrel készült oldatához keverés közben 1 ml vízmentes piperidint adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át tovább keverjük, majd nagyvákuumban bepároljuk A kapott nyersterméket az 5. példában leírtak szerint 0,61 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid-oldattal (0,61 mmól tetrabutü-ammónium-fluorid) kezeljük. A kapott vegyületet gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és petroléter 4:6 térfogatarányú elegyével végezzük Cím szerinti vegyületet kapunk 83,8% hozammal, olvadáspontja 93-% °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 7ß-acetoxila-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6ß-(ß’-morfolino-propionü-oxi)-labd-14-én-l 1-ont is, amelyet hidrogén-klorid-só formájában izolálunk SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képle tű új 7-(acü-oxi)-6- (amino-acü-oxi)-polioxi-labdán-származékok - a képletben Rj jelentése egyenes vág)' elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkücsoport és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 és 4 közötti egész szám és R5és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alldl- vagy benzoü-amino-csoporttal egyszeresen helyettesített pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolino-csoportot alkotnak - és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, Rs, R6 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése alkoholos hidroxü-védőcsoport - egy RjCOOH általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával - a képletben R j jelentése a tárgyi körben megadott - acüezünk, és egy kapott (ül) általános képletű vegyület - a képletben Rj, R3, R4, Rs, R6, n és R jelentése a fent megadott - 1-es helyzetben lévő védőcsoportját ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.11.) 2. Az 1. igénypont szerin ti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R ] jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és 4 közötti egész szám, és 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
