203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 cig; majd szobahőmérsékleten 40 percig, ezután az alumínium-komplex elbontására lassan hozzáadunk 114 pj vizet, utána 114 pj 15%-os vizes nátrium-hidroxidot, és végül 340 pű vizet. Ezután az elegyet toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kívánt nyers kristályokat jeges hűtés közben etü-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 570 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 64%. Op.: 88-90 °C. IR: v =- 3280,1590,1570,1285,950,760 cm-1. 25. példa 2-{transz-3-[ 3-(5-tetrazolil )-propil-amino]sztirilj-benzotiazol (424.vegyület) 5 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 390 mg nát - rium-azidot és 638 mg 2-[transz-3-(3-ciano-propüamino)-sztirü]-benzotiazolt, és az elegyet 7 óra hoszszat 120 °C-on hevítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etü-acetátot használunk, így 250 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 35%. 26. példa 2-[transz-3-(2-karboxi-anilino)-szúril ]-benzotiazol (425. vegyület) 10 ml izoamü-alkoholhoz hozzáadunk 504 mg 2- (transz-3-amino-sztirü)-benzotiazolt, 311 mg 2-klórbenzoesavat, 290 mg kálium-karbonátot, 1 mg jódot és 5 mg rézport, és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a nyersterméket szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és toluol elegyét használjuk, így 83 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 11%. Op.: 146-150 °C. LR:v= 1630,1570,1380,1285,1200,750 cm-1. 27. példa 2-[transz-3-(2-karboxi-etil-amino)-sztiril]-benzotiazol-nátriumsó (426. vegyület) 1 ml acetonitrilhez hozzáadunk 1,0 g 2-(transz-3- amino-sztirü)-benzotiazolt és 1 ml ß-propiolaktont és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk, és maradékhoz toluolt és 10%-os sósavat adunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük. A nyersterméket metanol és etü-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 224 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 16%. Op.: 250 °C (bomlik). IR: v - 1565,1405,1005,940,750 cm”1. 28. példa 2-[3-(2-karbonil-etil-amino)-sztiril]-4,5-dimetil-tiazol-nátriumsó (424. vegyület) 1,5 ml toluolhoz hozzáadunk 230 mg 2-(transz-3- amino-sztirü)-4,5-dimetü-tiazolt, 1 ml metü-akrilátot és 2 csepp ecetsavat, és az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután etü-acetáttal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etü-acetát és n-hexán elegyét használjuk, így 160 mg akrilát-adduktot kapunk. Ezután 160 mg észtert feloldunk 5 ml etanolban, és hozzáadunk 2 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxidot, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverve hidrolizáljuk. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel, majd etü-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 90 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 28%. Op.: 120-123 °C. IR: v = 1595,1550,1405,945,765 cm'1. 29. példa 2-[transz-3-(2-karboxi-etil-amino)-sztiril]-fenil -tiazol-nátriumsó (428. vegyület) A 28. példa szerinti módon járunk el, és így 93 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 23%. Op.: 261-263 °C. 30. példa 2-[transz-3-(2-karboxi-etoxi)-sztiril ]-benzotiazol (429. vegyület) 3 ml dimetü-formamidhoz hozzáadunk 47 mg 60%os nátrium-hidridet és 300 mg 2-(transz-3-hidroxisztirü)-benzotiazolt, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 74 pl ßpropiolaktont, és az elegyet tovább keverjük 4,5 óra hosszat. A savas részt kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers kristályokat etil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 118 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 31%. Op.: 177-178 °C. IR: v = 1705,1590,1440,1215,1195,960,760 cm-1. 31. példa 2-[transz-3-(3-karboxi-3,3-dimetil-propoxi> sztirilJ-4-izopropil-tiazol (430. vegyület) 200 mg 2-[transz-3-(3,3-dimetü-3-etoxikarbonüpropoxi)-sztirü]-4-izopropü-tiazol 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml 10% -os vizes káliumhidroxid-oldatot és 3 csepp 40%-os benzü-trimetüammónium-hidroxid-metanol-oldatot, és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk az észtert. A reakció befejezése után az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradék pH- ját 10%-os sósavval 1 -2 értékre állítjuk, és etü-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a kivált terméket metanolból átkristályosítjuk, így 123 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 66%. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
