203228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó leukotrién-antagonista gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 228 B 2 máson lepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, etil-éter és n-hexán 2:2:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,55 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olajos tennék formájában, kitermelés 40%Op.: 97-98 °C. IR:v-3400,2250,1600,950,760 cm"1. 10. szintézispélda 4-izopropil-2-(transz-3-amino-sztiril)-tiazol 16,8 g 4-izopropil-2-(transz-3-nitro-sztiril)-tiazol 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 48,4 g ón-klorid-dihidrát 60 ml etanollal készült oldatát, és az elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a pH-t 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13 értékre állítjuk, majd etü-acetáttal extrahál - juk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A kapott szilárd maradékot etil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk így 7,1 g cím szerinti terméket kapunk halvány sárgásfehér tennék formájában, kitermelés 47%. Op.: 62-63 °C. IR: v - 3430,3300,1600,1580,960,780,740 cm“1. NMR (CDC13): 6 -1,32 (6H, d), 2,90-3,4 (1H, m), 3,70 (2H, s), 6,5-7,3 (7H, m). 11. szintézispélda A 10. szintézispéda szerinti módon eljárva különböző tiazolszármazékokat állítunk elő, amelyeket az 1-1, 1-2. és 1-3. táblázatban 1-32. és 36-38. szám alatt sorolunk fel. 12. szintézispélda 2-[2-(3-amno-fenil)-eril]-4-etil-5-metil-tiazol 1,0 g 2-(3-amino-sztiril)-4-etil-5-metü-tiazolt és 200 mg 5%-os szénhordozós palládiumot adunk 20 ml etanolhoz, és a katalitikus redukciót hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten, normálnyomáson, 12 óra alatt hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 0,90 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok formájában, kitermelés 90%. Op.: 64-65 °C. IR: v = 3410,1590,1300,1120,950,760 cm'1. 13. szintézispélda 2-[2-(3-anüno-fenil)-etil]-tiazolok A 12. szintézispélda szerinti módon különböző 2- [2-(3-amino-fenil)-etü]-tiazol-származékokat állítunk elő, amelyeket az 1. táblázatban 34. és 35. szám alatt sorolunk föl. 14. szintézispélda 2-(transz-3-amino-4-hidroxi-sztiril)-benzotia -zol 282 mg 2-(transz-3-amino-4-metoxi-sztirü)-benzotiazol 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 70 °C-on 380 mg foszfor-tribromidot, az elegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre csökkentjük, és éjszakán át keverjük Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, amíg enyhén lúgos nem lesz, majd etü-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk így 260 mg cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 97%. Op.: 192-193 °C. IR: v - 3400,1590,1510,1290,800,760 cm"1. 15. szintézispélda 2-(transz-3-amino-6-hidroxi-sztiril)-benzotia - zol A 14. szintézispélda szerinti módon eljárva az 1. táblázat 33. vegyületét állítjuk elő. 16. szintézispélda 2-(transz-3-amino-sztiril)-5-( metoxi-karbonil)benzotiazol 50 ml dioxán és 30 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 2,0 g 5-(metoxi-karbonü)-2-(transz-3-nitrosztirü)-benzotiazolt, és erős keverés közben hozzáadjuk 0,37 g kalcium -klorid 55 ml vízzel készült oldatát, majd 9,8 g cinkport adagolunk, és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az elegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk a kapott szilárd maradékot toluoüal mossuk, így 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 77%. Op.: 165-167 °C. IR: v = 1710,1630.1305,1100,755 cm-1. 1. példa 2-[transz- 3-(cisz- 3-karboxi-akroi l-amido]-sztiril ]-benzotiazol (1. vegyület) 8 ml toluol 158 mg 2-(transz-3-amoni-sztiril)-benzotiazol és 71 mg maleinsav-anhidrid elegyét 1 óra hosszat 80 °C-on hevítjük Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk, így 194 mg cím szerinti terméket kapunk sárgásfehér anyag formájában, kitermelés 88%. Op.: 190-191 °C. IR.'v = 1700,1625,1550,1490,1405,953 cm-1. 'ipíU 2. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva különböző karbonsav-származékokat állítunk elő, amelyeket a 2-1 ,- 2-7. táblázatban 2-165. és 445-448. számon sorolunk fel. 3. példa 2-[transz-3-(oxalil-amino)-sztiri!]-4-fenil-tiazol (166. vegyület) 1,0 g 2-[transz-3-(etoxalü-amino)-sztirü]-4-fenütiazol 40 ml dioxánnal készült szuszpenziójához erős keverés közben 1 ml 20%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk, és a hidrolízist 1 óra alatt szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ját ezután 20%-os sósavval 1 -2 értékre áUítjuk be, a láváit sárga csapa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
