203222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-benzoiloxi-propanolaminok prodrogjainak és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 222 B 2 és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. Anélkül, hogy igényünket korlátozni kívánnánk, kiemeljük azokat a vegyületeket, amelyekben R jelentése t-butil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, kis szénatomszámú alkil- vagy tetrahidrofuranil csoport. A kis szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értünk, mint például a metil-, etil-, n-propü-, izopropü-, n-butil-, szek-butü-, 2-metil-hexil-, npentü-, 1-metil-butü-, 2,2-dimetü-butü, 2-metil-pentil—, 2,2-dimetü-propü-, n-hexil-csoport stb. A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek nemtoxikus savaddíciós sóit értjük, amelyeket általában úgy állítunk elő, hogy a szabad bázist a megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk. Ilyen sók például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, biszulfát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palrni tát, sztearát, laurát, borát, benzoát, laktát, foszfát, tozilát, citrát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát és más hasonló sók. A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazásé - nál használhatunk oldat, kenőcs vagy szilárd formát, lásd a 4195085 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A formulázás során az aktív vegyületet alkalmazhatjuk vízoldékony savaddíciós sója formájában, 0,01-10 t%, előnyösen 0,5-5 t% tartományban. Az aktív vegyületet 0,001-5 mg, előnyösen 0,05-2,0 mg egységekben adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis függ a beteg szükségletétől és a konkrét felhasznált vegyülettől. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása során előnyösen nem toxikus, szemészetüeg elfogadható hordozókat használunk, mint például vizet; víz és vízoldékony anyagok, mint például kis szénatomszámú alkoholok keverékét; ásványi olajokat, etü cellulózt; polivinilpirrolidont és más szokásosan alkalmazott hordozót. Ezen felül a gyógyászati készítmények előállítása során szintén alkalmazhatunk további komponenseket, mint emulgeáló, tartósító, nedvesítő és sterilizálószereket. Ezek lehetnek 200,300,400 és 600 molekulatömegnyi polietüén-glikolok, 1000,1500,4000,6000 és 10000 molekulatömeggel rendelkező viaszok, baktericid komponensek, mint például kvatemer ammóniumvegyületek, fenü higanysók, amelyekről ismert, hogy hidegen is képesek sterilizálni és nem ártalmasak thimerosal, metü- és propü-parabén, benzü-alkohol, fenil-etanol, puffer alkotók, mint például nátrium-klorid, nátrium-borát, nátrium-acetát, glukonát pufferek és más szokásosan alkalmazott alkotók, mint például szorbitán-monolaurát, trietanol-amin, oleát, polioxietüén.monotioglicerin, tioszorbit, etüén-diamin-tetraecetsav, és hasonlók. Ezenfelül megfelelő szemészeti vivőanyagokat is használhatunk hordozóközegként, mint például szokásosan alkalmazott foszfát-puffer, izotóniás bórsav, izotóniás nátrium-klorid és izotóniás nátrium-borát vivőanyagokat és ehhez hasonlókat. A találmány szerinti vegyületeket a helyi kezelésnél célszerűen a szembe csöppentjük. A szemcseppek kialakítása során célszerűen az aktív vegyületet vízoldékony sója formájában alkalmazzuk megfelelő pufferban, sterilen, izotóniás vizes oldatban. A találmány szerinti eljárással előállított béta-blokkoló vegyületek Idealizált szelektív béta-blokkoló hatást fejtenek ki a szemben helyi alkalmazás esetén. A hasonló vegyületekről tudott és ismert, hogy gyorsan metabo- Iizálnak plazma ésVagy máj észterázok segítségével inaktív termékekké, amint belépnek a szisztémás keringésbe. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek viszonylagosan stabüak a szem folyadékjaiban, mint például a könnyben és a csamokvízben. Ebből következően, a találmány szerinti vegyületek a glaukóma kezelésére és a szemnyomás csökkentésére alkalmasak, mivel a vegyületek stabilak a szemben történő helyi alkalmazás esetében, és gyorsan metabolizálnak, amint a szisztémás keringésbe kerülnek. A találmány szerinti vegyületeket, illetve a hozzájuk hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező hasonló vegyületeket az alábbi példák segítségével ismertetjük közelebbről, anélkül hogy igényünket ezekre szándékoznánk korlátozni. A példákban leírt reakciók vázlatát a kiindulási anyagok és a végtermékek jelöléseit az a) reakcióvázlatban adjuk meg. 1. példa a) lépés Az (5a) képletíí vegyidet előállítása Az (5) képletü vegyületnek (50 g, 0,14 mól) dioxán és etanol elegy ben (200 ml, 1:1) készült oldatához 10%-os Pd/C (0,5 g) katalizátort adunk, majd az elegyet 24 órán át Parr-készülékben hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celit-ágyon át szűrjük, majd a szürletet vákuumban koncentráljuk. A kapott olajat ciklohexánból kristályosítjuk. 24 g (100%) (5a) képletű vegyületet kapunk. Op.: 250-252 °C. b) lépés (5b) képletü vegyüld előállítása Az (5a) képletü vegyületet (22 g, 0,13 mól), piridint (36 g, 0,45 mól), trimetil-acetil-kloridot (55 g, 0,45 mól) és etüén-kloridot (100 ml) tartalmazó elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 100 ml étert adunk. 5 perces keverést követően a szerves fázist elválasztjuk, 1 n H Cl-oldattal (50 ml), majd nátrium-klorid oldattal (50 ml) mossuk, ezt követően magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A tiszta világossárga színű olajat közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. c) lépés (6) képletü vegeidet előállítása A b) lépésben kapott vegyülethez 100 ml metüénkloridot és 100 g oxalü-kloridot adunk, majd a keveré5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
