203204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitonint és taurokolsavat tartalmazó szuppozitórium előállítására
1 HU 203 204 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként kalcitonint tartalmazó új szuppozitórium előállítására, amely hatásfokozóként taurokolsavat vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. A kalcitonin gyógyászatiig aktív, hosszúláncú polipeptidekből álló ismert vegyületcsoport, amelyek különböző, jól dokumentált farmakológiai hatással rendelkeznek. Csökkentik a vér kalcium-szintjét és általánosan alkalmazhatók például Paget-betegség, hiperkalcémia és csontritkulás kezelésére. Ezek az anyagok a természetben előfordulnak és természetes forrásokból extrahálhatók, de előállíthatok szintetikus úton is, beleértve a géntechnológiát. A kalcitonin kifejezés magába foglalja a természetes eredetű kalcitonint (akár extrahálva, akár szintetizálva) és ezek származékait és analógjait, amelyek hipokalcémiás hatással vagy kalcitonin-szerű hatással rendelkeznek. A származékok és analógok közelebbről természetes kalcitonin szerkezettel rendelkeznek, amelyben egy vagy több aminosav maradékot egy vagy több más aminosav maradékra cserélünk és/vagy a kén-kén hidat alkilénhídra cseréljük és/vagy felnyitjuk és/vagy egy vagy több aminosav maradékot kiiktatunk és/vagy N- vagy C-terminálisan módosítunk és/vagy a gyűrűt felnyitjuk. Ezeket a hatóanyagokat általában injekció formájában adagolják. Azt találtuk, hogy a szuppozitórium készítmény különösen előnyös a kalcitonin adagolására. Közelebbről, meglepő módon azt találtuk, hogy a standard intramuszkuláris dózissal elérhető kalcitonin plazma szintnek megfelelő szint érhető el a találmány szerint előállított szuppozitórium készítmény adagolásával, amelynek dózisa jóval az elviselhetőség és a gyakorlatiasság által diktált határokon belül van. Számos kísérletet végeztek, hogy hatásfokozók alkalmazásával hatóanyagként kalcitonint tartalmazó szuppozitóriumot állítsanak elő, de a bejelentés előtt ilyen készítmény nem került forgalomba. Az 1 354 525 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás több olyan galenikus készítményt ismertet, amely hal kalcitonint (például lazac-kalcitonint) tartalmaz. A leírt készítmények között van aeroszol készítmény, nazális készítmény, szublinguális készítmény, helyi alkalmazású krém és szuppozitórium. Az egyetlen példa szuppozitórium készítményt mutat be, amely laktózt, polietüénglikol-400 és 4000 adalékanyagot, poliszorbát-80 adalékanyagot [poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát] és glicerint tartalmaz, és laktonsawal pH = 4,5 értékre van pufferolva. A pontos összetételre vonatkozóan további részletet nem ad meg. Az 59 130 820 számú japán nyüvánosságrahozatali irat kalcitonint és felületaktív anyagot, például nátrium-taurokolátot tartalmazó nazális készítményt ismertet, amely folyékony vagy gél halmazállapotú lehet. A nazális készítmény összetétele azonban teljes mértékben eltér a szuppozitórium összetételétől. Szakember számára sem volt előre látható, hogy egy olyan anyag, amely az orr nyálkahártyáján keresztül történő felszívódást javítja, elősegíti az intesztinális adszorpciót is. Az orrban és a belekben ugyanis eltérő típusú nyálkahártya található, és jelentős különbség van továbbá a jelen lévő enzimekben és egyéb körülményekben. Több kísérletet végeztek arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag bélben történő felszívódását hatásf okozókkal, így felületaktív anyagokkal javítsák. Gyakorlatban alkalmazható megoldás nem ismert. Kiterjedt állati és klinikai kísérletek elvégzése után azt találtuk, hogy jól elviselhető szuppozitórium állítható elő, amely kiváló biohasznosíthatósággal és stabilitással rendelkezik, ha hatásfokozóként a korábban nem ismert és nem vizsgált taurokolsavat vagy annak sóját, előnyösen nátrium-taurokolátot alkalmazunk. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként kalcitonint tartalmazó szuppozitórium előállítására, amelynek során a hatóanyagot taurokolsawal vagy annak gyógyászatüag elfogadható sójával és gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, majd szuppozitóriummá alakítjuk Kalcitoninként előnyösen alkalmazható a humán, a lazac- vagy az angolna- (Asu 1-7 angolna) kalcitonin vagy ezek származékai és analógjai, különösen előnyösen az angolna- vagy lazac-kalcitonin, elsősorban a lazac-kalcitonin. A kalcitonin alkalmazható szabad bázis formájában vagy gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós só vág)' komplex formájában. A savaddíciós só előállítható például szerves savakkal, így polimer savakkal vagy szervetlen savakkal. Savaddíciós sóként előnyösen alkalmazható például az acetát vagy a hidroklorid. Komplexként alkalmazható a hatóanyagnak szervetlen anyagokkal, például szervetlen sókkal vagy hidroxidokkal, így kalciumsókkal vagy cinksókkal képzett komplexei és/vagy polimer szerves anyagokkal képzett komplexei. A kalcitonint elsősorban poliacetát, polihidrát vagy szabad bázis formájában használjuk. Jellemző aktivitás például lazac-kalcitonin esetén mintegy 4500- 5500 NE/mg, vagyis egy dózisegységben 50-500 NE. Szuppozitórium alapanyagként alkalmazható például kakaóvaj. Előnyösen alkalmazhatók továbbá a szintetikus vagy félszintetikus szuppozitórium alapanyagok. Ez lehet például vízben oldhatatlan zsír, így zsírsav-(mono-, di- és/vagy tri)-glicerid, amely előállítható például kókuszolajból vagy pálmamagolajból. Előnyösen alkalmazhatók a 10-18 szénatomos egyenes szénláncú zsírsavak gliceridjei. Példaként említhető a Witepsol, így a Witepsol H (Dynamit Nobel, NSZK) Suppocire, így a Suppocire AM vagy AS2 (Gattefossc, Franciaország) és a Novata, így Novata BD (Henkel GmbH, NSZK). Szuppozitórium alapanyagként alkalmazhatók továbbá a Guerbet alkoholok és vízben oldódó szuppozitórium-alapanyagok, így polietüénglikol. _ Előnyösen alkalmazhatók az alacsony olvadáspontú, például 30-36 °C olvadáspontú szuppozitórium alapanyagok. Az alkalmazott taurokolsav általában legfeljebb 10 tömeg%, előnyösen legfeljebb 7 tömeg%, különösen előnyösen legfeljebb 5 tömeg% kolsav-szennyeződést 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
