203201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes szinergetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 203 201 B 2 foszfokolint tartalmaznak dózisként, megfelelő nagyságú üreges formákba öntjük vagy megfelelő nagyságú kapszulákba töltjük vagy granuláljuk és adott esetben további szokásos segédanyagokkal együtt tablettákká préseljük. így például a hexadecü-foszfokolint egy vagy több anyaggal a következők közül keverjük; keményítők, cellulóz, laktóz, formalin-kazein, módosított keményítők, magnézium-sztearát, kalciumhidrogén-foszfát, nagy diszperzitásfokú kovasav, talkum, fenoxietanol; a keletkezett keveréket egy vizes oldattal, mely alkotórészként a következők közül legalább egyet tartalmaz: zselatin, keményítők, polivinilpirrolidon, vinüpirrolidon-vinilacetát-kopolimerizátum és/vagy polioxietil-szorbitán-monooleát; granuláljuk, a granulátumot adott esetben a fent említett segédanyagok közül eggyel vagy többel homogenizáljuk és ezt a keveréket tablettákká préseljük vagy kapszulákba töltjük, ahol a tabletták vagy kapszulák egyenként 5-2000 mg hexadecü-foszfokolint tartalmaznak, vagy a hexadecü-foszfokolint szójalecitin, valamint adott esetben 0,1-0,5 tömegrész fenoxi-etanol (egy tömegrész hexadecü-foszfokolinra vonatkoztatva) hozzáadása után 33-37 °C-on olvasztott keményített zsírban szuszpendáljuk és homogenizáljuk és a keveréket üreges formákba öntjük, melyek egyenként 5-2000 mg hexadecü-foszfokolint, valamint 0,1 -0,5 tömegrész fenoxi-etanolt (egy tömegrész hexadecü-foszfokolinra vonatkoztatva) tartalmaznak, vagy a hexadecüfoszfokolint 50-120 °C-on előnyösen 50-100 °C-on, adott esetben egy vagy több emulgeátor és/vagy 0,1- 0,5 tömegrész fenoxi-etanol (egy tömegrész hexadecfl-foszfokolinra vonatkoztatva) jelenlétében a következő anyagoknak: paraffin, vazelin, 1-25 szénatomot tartalmazó alifás alkohol, 15-20 szénatomot tartalmazó alifás monokarbonsav, szorbitán-monopalmitát, polioxietüén-poliol-zsírsavészter; legalább egyikével homogenizáljuk és a keletkezett keveréket 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten vízzel, adott esetben egy többértékű rövidszénláncú alifás alkohol és/vagy fenoxi-etanol hozzáadása után emulgeáljuk; vagy a hexadecü-foszfokolint vízben vagy növényi olajokban, adott esetben 0,1-0,5 tömegrész fenoxi-etanol (egy tömegrész hexadecü-foszfokolinra vonatkoztatva), valamint adott esetben egy emulgeátor jelenlétében, 30-100 °C-on oldjuk és adott esetben az így nyert oldatot annyi vízzel vagy növényi olajjal töltjük fel, hogy a végső oldat 0,05-10 tömegszázalék, előnyösen 0,1-5 tömegszázalék hexadecü-foszfokolint tartalmazzon. Emulgeátorokként a következők jönnek számításba: nem ionos, ved am int ionos emulgeátorok. Nem ionos emulgeátorok például a 8, 10 és 12 szénatomot tartalmazó telített növényi zsírsavak triglicerid-elegyei, vagy az etüénoxid-poliaddíciós emulgeáló szerek, például az etüénoxid alkü-, és acilszubsztituált poliaddíciós termékei, polietüénglikol-zsírsavészterek, az etüénoxid ricinusolajjal, ületve hidrogénezett ricinus-olajjal képzett reakciótermékei, a hidrogénezett ricinusolaj oxietüezett glicerinnel alkotott észterei. Továbbá emulgeátorokként hidrofü-csoportokat tartalmazó zsírsavamidok vagy zsírsav-kondenzációs termékek említendők. Ionos emulgeátorokként a glicerin vagy más több értékű alkoholok (Lunacera alba) zsírsavmonoészterei jönnek számításba. Abban az esetben, ha a fent említett gyógyászati készítmények előállítása céljából a hexadecü-foszfokolint egy említett (I) általános képletű glicerinéterrel vagy üyen (I) általános képletű glicerinéterek keverékével együtt alkalmazzuk, a tumor eüeni hatás szinergetikus növekedése figyelhető meg. Ebben az esetben a hexadecü-foszfokolint legalább egy (I) általános képletű 1 -30, előnyösen 2-20 tömegrész (mindenkor egy tömegrész hexadecü-foszfokolinra vonatkoztatva) glicerinéterrel vagy üyen glicerinéterek elegyével, valamint adott esetben 0,5-30, előnyösen 1-20 tömegrész (szintén egy tömegrész hexadecü-foszfokolinra vonatkoztatva) vízzel együtt használjuk. A glicerinéterekkel történő összekeverést végezhetjük a gyógyszerkészítés kezdeti, de adott esetben egy későbbi stádiumában is. A hexadecü-foszfokolin jó hatást mutat patkányoknál 7,12-dimetü-benzantracénnel előidézett emlőmirigyrák, ugyanígy metü-nitrokarbamiddal előidézett emlőrák kezelésénél. Például a fent említett kísérleti módszernél 10 mg/kg testtömeg dózist adagolva a patkányoknál a tumor növekedésének megakadályozását, nagyobb dózist alkalmazva a daganat teljes eltűnését értük el. A fent említett áüatkísérletekben a legkisebb, már hatásos dózis például 5 mg/kg orális adagolás, 5 mg/kg intravénás adagolás esetén. Általános dózisnagyságként (a fent említett áüatkísérleteknél) a hatás elérésére, orálisan adagolva például 5-50 mg/kg, főként 15-32 mg/kg, intravénásán adagolva 5-50 mg/kg, főként 15-32 mg/kg dózis jön számításba. A találmány szerinti vegyületek hatásspektruma az ismert gyógyászati hatóanyag, a Tamoxifen hatásához hasonlítható, azonban ez a hatás erősebb és elnyú jtottabb, mint a Tamoxifené. A találmány szerinti vegyületek indikációjára a következők jönnek számításba: mellmirigyrák és más, embereknél előforduló rákos megbetegedések. A gyógyászati készítmények általában 5-2000 mg, például 10-400 mg hexadecü-foszfokolint tartalmaznak. Az adagolás történhet például tabletta, kapszula, pirula, drazsé, csepp, kenőcs, zselé, krém, púder, hintőpor, aerosol vagy folyékony alakú készítmények formájában. Folyékony alakban történő felhasználásra például a következők jönnek számításba: olajos vagy alkoholos, ületve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók. Előnyös felhasználási mód tabletták adagolása, melyek 40-400 mg vagy oldatok adagolása, melyek 0,1 -5% aktív anyagot tartalmaznak. A hexadecü-foszfokolin egyes dózisai például a) orálisan adagolható gyógyszereknél 5-100 mg/kg testsúly, előnyösen 15-50 mg/kg testsúly, b) parenterális adagolás esetén (például intravénás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 t 60 4
