203199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-pirimidin-származékokat hatóanyagként tartalmazó analgetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 199 B 2 A találmány tárgya eljárás új analgetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazza. Az (I) általános képletben Alk jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése -CO-, Ar jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a 36 01 731 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismertek, mint vérnyomáscsökkentő szerek, azonban analgetikus hatásukról ott nem történt említés. A ketánszerin (benzo-pirimidin-származék), mely látszólag hasonló szerkezetű, mint az (I) általános képletű vegyületek - amelyek pirido-pirimidin-származékok - ismerten rendelkezik analgetikai hatással (EP 13 612). Azonban a vegyületek fővázából, azaz a kondenzált struktúrából adódóan a találmány szerinti vegyületben a - pirido rész nitrogénatomja miatt - teljesen más az elektrokonjugációs rendszer, mint a ketánszerinben. Valószínűsíthetően ezzel magyarázható, hogy a találmány szerinti vegyületek analgetikai hatása meglepően jobb, mint a ketánszeriné. A találmány szerint tehát nagyhatású analgetikumot állítunk elő. Célunk az volt, hogy különösen olyan analgetikumokat találjunk, amelyek nem rendelkeznek nemkívánatos mellékhatással, vagy ezeket csak csekély mértékben mutatják. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiaüag elfogadható sóik analgetikus tulajdonságokat mutatnak, így különösen az egéren vagy patkányon végzett vonaglási tesztben [Methode vgl. Siegmund, Cadmus und Golu, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731] mutatkoztak hatásosnak. Az analgetikus hatást továbbá a „Taü-flick-teszt” segítségével mutattuk ki egéren vagy patkányon [Methodik vgl. d’Amour und Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther. 72, (1941), 74-79], és a „Hot-plate teszt” segítségével [Schmauss és Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228. (1984), 1-12, és azott idézett irodalom], A vegyületeket tehát analgetikumként alkalmazhatjuk a humán- és állatgyógyászat területén. A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiaüag elfogadható sóit tartalmazó analgetikumokat áüítunk elő. Az (I) általános képletekben Alk előnyösen etüéncsoportot jelent; Alk továbbá előnyösen jelentheti a következő csoportokat: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-, -CH^Hj)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH(C3C7)-, vagy -CH(izo-C3H7)-csoport. Ar jelentése előnyösen orto-, méta- vagy p-fluorfenü-, orto-, méta- vagy p-klór-fenü-, orto-, metavagy p-bróm-fenü-, orto-, méta- vagy p-jód-fenü-csoport. Ennek megfelelően különösen azok az (I) általános képletű vegyületek megfelelőek, amelyekben a csoportok közül legalább egy, a fenti előnyös jelentésű. Az (I) általános képletű vegyületek előéállításának részleteit a 36 01 731 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiaüag elfogadható savaddíciós sóiként a következő szervetlen savakkal képezett sók említhetők meg, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogenid, például sósav, vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, szulfaminsav. Képezhetők sók továbbá szerves savakkal, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, pivalinsawal, dietü-ecetsawal, malonsawal, borostyánkősavval, pimelinsavval, fumársavval, maleinsawal, tejsavval, borkősavval, almasavval, benzoesawal, szalicilsavval, 2- vagy 3-fenü-propionsawal, citromsavval, glükonsawal, aszkorbinsawal, nikotinsavval, izonikotinsawal, metán- vagy etánszulfonsawal, etán-diszulfonsawal, 2- hidroxi-ctánszulfonsavval, benzol-szulfonsawal, para-toloul-szulfonsawal, naftáim mono- és diszulfonsawal, laurü-kénsavval. A találmány szerinti analgetikumok előállításánál az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható sóikat legalább egy szüárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozóval és/vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal összekeverve megfelelő dózisformává alakítjuk. A találmány szerint előállított analgetikumokat gyógyszerként használhatjuk humán- vagy állatgyógyászatban. Hordozóként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk. Ezek alkalmasak enterális, például orális, továbbá parenterális vagy topikális alkalmazásra, nem reagálnak az új vegyületekkel, üyenek például a víz, növényi olajok, benzü-alkoholok, alküén-glikonok, polietüén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz, vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra különösen tablettát, pirulát, drazsét, kapszulát, port, granulátumot, szirupot vagy folyadékot vagy cseppeket használunk, rektális adagoláshoz a kúp felel meg, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmasak, topikálisan alkalmazásra használhatunk kenőcsöt, krémet vagy púdert. Az új vegyületeket liofüizálni is lehet, és a kapott liofüizátumokat például injekciós készítmények előállításához használjuk. A megadott készítményeket sterüizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például csúszást elősegítő, konzerváló, stabüizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeálószert, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízesítőket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint. A találmány szerint ezeket az anyagokat rend-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
