203197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás melfalant tartalmazó injekciós gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203197 B 2 A találmány új gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, különösen olyan készítményekre, amelyek hatóanyagként melfalánt tartalmaznak. A melfalán jól ismert sejtméreg, amelyet egy sor neoplazma-betegség, így különsen a myeloma multiplex és a méhrák kezelésére használnak. A melfalán kémiai neve 4-|bisz(2-klór-etü)-amino]-L-fenil-alanin, szerkezetét az (I) képlet szemlélteti. Ugyanez a vegyület különböző egyéb neveken is ismert, így L-fenil-alanin mustár, L-PAM, L-szarkolizin, NSC-8806 és CB3025. A melfalán jelenleg kereskedelmi forgalomban is kapható Alkeran (TM. The Wellcome Foundation Ltd.) márkanéven, mind tabletta, mind injekció alakjában. Az Alkeran injekciót háromalkotós rendszerként szerelik ki, amelyet röviddel a felhasználás előtt kell két lépcsőben egyesíteni. Vagyis a háromalkotós rendszer a melfalánt poralakban tartalmazó fiolából, savas-alkoholos oldószert tartalmazó ampullából, valamint foszfát puffer hígítót és propilén-glikolt tartalmazó ampullából áll. Az Alkeran injekció összeállításához a melfalán port először feloldjuk a savasalkoholos oldószerben, majd amikor már teljesen feloldódott, semlegesítjük, és a kívánt koncentrációra beállítjuk a hígító hozzáadásával. Ez a háromalkotós rendszer és a velejáró kétlépéses összeállítási eljárás nyilvánvalóan eléggé kényelmetlen, ezért kívánatos lenne olyan injektálható készítményt használni, amelyet egyszerűbb összeállítani, ezért az orvos kényelmesebben tudja használni. A jelenleg kapható injekciós készítmény további hátránya, hogy bizonyos esetekben a melfalán por csak lassan, éppenséggel tökéletlenül oldódik fel. A találmány szerinti eljárással olyan új, kétalkotós injekciós melfalán-készítmény állítható elő, amely nem mutatja a jelenleg kapható készítmény hátrányos tulajdonságait. A találmány szerint elsődlegesen olyan injekciós melfalán-készítmény állítható elő, amely az alábbi két, különálló komponensből áll: a) fagyasztva szárított melfalán-hidroklorid, b) hígító oldószer, amely citrátot, propilén-glikolt és etanolt tartalmaz. Az (a)-komponens előnyösen hidroxilcsoportot nem tartalmazó mátrix-képző szert, így poli(vinil-pirrolidont) (PVP) tartalmaz. A találmány szerint előállított készítményhez megfelelő minőségű PVP szükséges, amelynek móltömege 21 000-nél kisebb, például 2000 és 25 000 közé esik. Különösen alkalmas PVP termék a KI2 jelű. Az (a)-komponensben lévő melfalán-hidroklorid mennyisége tág határok között mozoghat, például 1 és 99 tömeg% között az (a)-komponensre nézve. Előnyösen a melfalán-hidroklorid töménysége 5 és 80 tömegé között legyen. Ha mátrixképző anyag is van jelen, ennek mennyisége is tág határok között változhat, például 0,1 és 99 tömeg% között az (a)-komponensre vonatkoztatva. Előnyösen azonban a mátrixképző anyag töménysége 20 és 95 tömeg% között legyen. A (b)-komponensben a citrát alkálifém-citrát lehet, így kálium- vagy célszerűbben nátrium-citrát. A propilén-glikol mennyisége a (b)-komponensben általában 40-80 térfogat% legyen. A (b)-komponensben lévő etanol aránya általában 0,1 és 10 térfogat% között van. Az oldat általában 0,05 és 5 vegyes% közötti, előnyösen 1,5-2,5 vegyes%-nyi alkálifém-citrátot tartalmaz. Az (a)-komponenst a gyógyászati készítmények terén jártas szakemberek számára jól ismert fagyasztva - szárítási eljárással állíthatjuk elő. így például a bázikus melfalánt és a mátrixképző anyagot vizes sósavoldatban feloldjuk, és a kapott oldatot aszeptikus szűréssel sterilezve, sterü fiolákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. A bázikus melfalánt és a sósavat 1:1 sztöchiometrikus arányban elegyítjük, de célszerűen a sósavat kis fölöslegben alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazhatjuk magát a melfalán-hidrokloridot is a fagyasztva-szárított komponens előállítására. Ebben az esetben a hidrokloridot egyszerűen injekciós minőségű vízben feloldjuk, a mátrixképző anyaggal együtt. Szükség esetén további sósavat is adhatunk az oldathoz. Figyelemmel kell lenni arra, hogy a fagyasztvaszárított komponens előállítása során a vizes oldatokat injekciós minőségű vízzel készítsük, hogy a termék sterilitását biztosítsuk. A steril termékként nyert (a)-komponens előállítása sokkal egyszerűbb és hatékonyabb (ezáltal gazdaságosabb), mint ha először előállítanánk a sterü melfalán port, majd aszeptikus fiolába töltenénk, ahogyan ez a jelenleg kapható injekciós melfalán-készítmények esetén történik. A találmány szerinti készítmény tehát a gyártás és az orvosi alkalmazás szempontjából egyaránt előnyös. A (b)-komponens, vagyis a hígító oldószer úgy készíthető, hogy a citrát vizes oldatát összekeverjük a propilén-glikokkal és az etanoüal, az oldatot aszeptikus szűréssel sterilezzük, majd sterü ampullákba vagy fiolákba töltjük. A hígító oldószer előre betöltött fecskendőkben is alkalmazható. A vizes oldatokat ismét injekciós minőségű vízzel célszerű készíteni, a készterméket pedig aszeptikus körülmények között tartani. A találmány szerint előállított (a)-komponens, a fagyasztva-szárított melfalán-hidroklorid egyszerűen, egy lépésben kombinálható a (b)-komponens hígító oldószerével. Megjegyzendő, hogy az (a)-komponensben lévő melfalán-hidroklorid mennyiségét és a (b)komponens hígító oldószerének térfogatát úgy kell megválasztani, hogy az injekciós készítményben a megfelelő dózis legyen, a melfalán kívánt koncentrációjával. A melfalán szükséges koncentrációja a végső készítményben 0,5 és 10 mg/cm3 között mozog. A kívánt dózisegység 1-100 mg melfalánt tartalmazhat. A célszerű dózisegység 10-50 mg hatóanyagot tartalmaz az (a)-komponensben. A hígító oldószer, vagyis a (b)-komponens 1-50cm3,alkalmasint5-25cm .előnyösen 10 cm3 legyen. A találmány szerinti különösen előnyös készítményben az (a)-komponens 10 vagy 50 mg melfalánt, a (b)-komponens pedig 10 cm3hígító oldószert tartalmaz, úgy, hogy a végső injekciós ké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
