203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk (futtató elegy: H/EE 2/1). Hozam: 81% Rf (H/EE 4/l)-0,l; MS (EI)-342 (M+l) 2. pduc Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6- -oxo-6-(2-piridil)-hexilamid Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2- piridil)-hexilamidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,25; MS (FAB)-673 (M+l) a) Iva-Phe-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-oxo-6-(2-piridil)-hexilamid 270 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- [4-(2-piridil)-4- oxobutilj-oxazolidin 5 ml dimetoxietánnal készített oldatához hűtés közben, mintegy 10'C- on 5 ml telített dimetoxietános sósav-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Bepárláskor hidroklorid keletkezik. Összekapcsolás céljára 335 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH, 45 jil piridin és 230 pl N-etilpiperidin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához - 5'C-on 68 pl pivaloilkloridot adunk. Az elegyet 10'C- on 10 percig állni hagyjuk, majd 0 cC-ra hűtjük, és a fent leírt h'droklorid 2 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 “C-on 2 órán át, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az la) példa szerint dolgozzuk fel. Rf(EE)-0,l; MS (FAB)-839 (M+l) b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4--(2-piridil)-4-oxobutil]-oxazolidin 160 pl diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 'C-on argonlégkör alatt 0,8 ml n-butil- lítiumot adunk (1,5 M n-hexánban). Az elegyet -50 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd 225 mg 2-acetil-piridin-ciklohexilimin 3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 0 'C-on 1 órán át keverjük, aminek során intenzív piros elszíneződés lép fel. Utána az elegyhez 300 mg 3-Boc-4(S)ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidin 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd 1 óra elteltével a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk, betőményítjük és kieselgélen hexán és etil- acetát 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Rf (hexán/EE 4/1)—0,3; MS (DCI)-444 (M) c) 2-acetil-piridin-ciklohexilimin 20 g 2-acetilpiridin, 30 g ciklohexilamin és 0,5 g p-toluol- szulfonsav 250 ml toluollal készített elegyét vízleválasztó feltét alatt 24 órán át forraljuk, majd vákuumban desztilláljuk. Fp.: 102 'C/6,5 Pa. Hozam: 82% 3. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S), 6(RS)-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexilamid Iva-Phe-His(DNP)-l-(S)-ciklohexilmetil-2(S), 6(R,S)-dihidroxi-6- (2-piridil)-hexilamidból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 3/l)-0,6; MS (FAB)-675-(M+l) a) Iva-Phe-His(DNP)-1 (S)-ciklo! «•xi’ine.; il-2(S),6(RS)-dihidroxi-6-(2-piridil)-hexilamid 300 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- [4(R,S)-hidroxi-4- (2-piridil)-butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2a) példa szerint. Rf (EE/MeOH l0/l)-0,25 MS (FAB)-841 (M+l) b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-hidroxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin 130 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- [4-(2-piridil)-4- oxobutil]-oxazolidin és 40 mg nátrium-bőr-hidrid 5 ml etanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 90 percen keresztül keverjük, 15 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük és kromatografáljuk (Kieselgél, EE/hexán 1:1). Hozam: 89% Rf (EE/hexán 1/1)—0,4; MS (EI)-44Ó (M) A 4. és 5. példa szerinti vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. 4. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(R),6(RS)-dihidroxi-6-(3-piridil)-hexilamid Rf (EE/MeOH 3/1)—0,4; MS (FAB)-675 (M+l) 5. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmeti!-2(R),6(RS)-dihidroxi-6-(4-piridil)-hexilamid Rf (EE/hexán 3/1)—0,2; MS (FAB)=675 (M+l) 6. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-metoxi-6-(2-piridil)-hexilamid 3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-metoxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa alapján. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,15; MS (FAB)-689 (M+l). a) 3-B oc-1 (S)-ciklohexilmetil-5-[4(RS)-metoxi-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5[4(RS)-hi droxi-4-(2-piridil)- butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az Acta Chem. Scand. 26, 1 (1972) irodalmi hely alapján. Rf (DIP)-0,25; MS (FAB)-461 (M+l) 7. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-etoxi-6-(2-piridil)-hexilamid A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,15; MS (FAB)-703 (M+l) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
