203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 d) (lS,3S,5S)-2-Aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter 2,6 g (7,0 mmól) 2c) referenciapélda szerint előállított BOC-vegyületet 0 °C hőmérsékleten 9 ml trifluor-ecetsavval 1,5 órán keresztül keverünk. A felesleges savat vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a terméket gyorsan felhasználjuk. így 1,8 g (95%) olajos terméket kapunk. Analóg módon állíthatók elő: (lRS,3RS,5RS)-2-Aza-biciklo[3.3.0]-oktán-3- -karbonsav-n-oktilészter 3. referenciapélda Metán-szulfonsav-(3-oktinil)-észter 7,56 g (60 mmól) 3-oktil-l-ol és 12,45 ml (90 mmól) trietil-amin 225 ml metilén-kloridban felvett oldatához 10 'C hőmérsékleten 30 perc alatt 7,47 g (75 mmól) metán-szulfonsav-kloridot csepegtetünk, és egy órán keresztül keverjük. Ezután vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 11,9 g (97%) olajos terméket kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű dipeptidek, valamint savaddíciós sói, bázisos vagy kvatemer ammóniumsói előállítására, a képletben n értéke 1 vagy 2, R jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, R jelentése metilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, o-amino-butil-csoport, benzilcsoport vagy alkoxirészében 1-4 szénatomos 4-alkoxi-benzilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos difenil-alkilcsoport vagy mentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom 1-18 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos alkinilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, alkil-részében 1-4 szénatomos difenil-alkil-csoport vagy mentilcsoport, R4 és R5 a kapcsolódó atomokkal együtt 2-azabiciklo[3.3.0]oktángyűrűt, spirobiciklo[2.2.2]oktán- 2,3’-pirrolidingyűrűt, pirrolidingyűnlt vagy 2-azabiciklo [3.3.0] -7-okténgyűrűt képeznek, azzal a megszorítással, hogy R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoporttól; 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttől és fenilcsoporttól eltérő, ha R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, a megkötés alól kivételt képez a 2-[N-(2S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-izobutil-észter, l-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2--azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-(3-fenil-propil)-észter, 1 -[N-( 1 S-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter, l-[N-(lS-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2- azabiciklo[3.3.0]oktán-3-kaiix>nsav, 4- [N- (1S -etoxi-karbonil-3 -fenil -propil) - S -leucil] - -exo-spiro-(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin)-5- -karbonsav, l-[N-(2S-etoxi-karbonil-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0] oktán-3-karbonsav és l-[N-(lS-kart>oxi-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav, azzal jellemezve, hogy a) egv (V) általános képletű vegyületet, képletben R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy b) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Y1 jelentése aminocsoport és Y2 jelentése lehasadó csoport, vagy Y1 jelentése lehasadó csoport és Y2 jelentése aminocsoport, vagy c) egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletben R, R1, R2, R3, R\ R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott, Q1 jelentése aminocsoport és hidrogénatom, vagy Q2 jelentése oxocsoport vagy Q1 jelentése oxocsoport és Q2 jelentése aminocsoport és hidrogénatom, vagy d) Q1 helyén hidrogénatomot és aminocsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, bázis jelenlétében, a c) vagy d) eljárásban intermedierként keletkező telítetlen vegyületet, így Schiff-bázist redukáljuk, a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportjain védett kiindulási anyagok alkalmazása esetén a védőcsoportokat lehasítjuk, kívánt esetben a kapott egy vagy több szabad karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet észterezzük, vagy a kapott (II) általános képletű vegyület észterét hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, bázisos vagy kvatemer ammóniumsővá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 03. 25.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
