203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 203 116 B 10 3. példa 1 g N-benzil-N-(6-BOC-amino-hexil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t (amelynek olvadáspontja 135 ”C, és amelyet úgy állítunk elő, hogy BOC-AHCP-De-AMPA-t, amelynek olvadáspontja 218-220 ’C, sósavval dioxánban reagáltatunk és így H-AHCP-Ile-AMPA-t állítunk elő, amelyet N-benzil-N-(6-BOC-amino-hexil)-karbamoil-Gly-OH-val reagáltatunk) 20 ml 4 n dioxános sósavban oldunk és 30 percig 20 *C- on keverünk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így N-benzil-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-dihidrokloridot kapunk. Az RS-forma szabad bázis alakjában op.: 109 'C. A megfelelő N-BOC-származékok hasításával a fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületcket: N-benzil-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-ADPA N-benzil-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA N-benzil-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-ßAla-AHCP-Ile-ADPA 2-benzil-3-N-(6-amino-hexil)-kaibamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Leu-AMPA 2-benzil-3-N-(6-amino-hexil)-kart>amoil-propionil-ßAla-AHCP-Leu-AMPA. A 2-( 1 -naftil-metil)-3-N-(6-BOC-amino-hexil)-karbamoil-propionil-Gly-OH-ból, illetve -ßAla-OH változatból a következő vegyületcket állíthatjuk elő: 2-(l-naftil-metil)-3-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA, S-forma, dihidroklorid olvadáspontja 188 *C (bomlik), R-forma, dihidroklorid olvadáspontja 171 *C (bomlik), 2-(l-naftil-metil)-3-N-(6-amino-hexil)-karbamoil-propionil-ßAla-AHCP-De-AMPA, RS-forma, dihidroklorid olvadáspontja 179 'C (bomlik) A következő vegyületeket állíthatjuk elő továbbá analóg módon: 2-benzil-3-N-(8-amino-oktil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-N-(8-amino-oktil)-karbamoil-propionil-ßAla-AHCP-De-AMPA 2-(l-naftil-metil)-3-N-(8-amino-oktil)-propionil-karbamoil-Gly-AHCP-De-AMPA 2-(l-naftil-metil)-3-N-(8-amino-oktil)-propionil-karbamoil-ßAla-AHCP-Be-AMPA. 4. példa 5,05 g H-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t (amelyet úgy állítunk elő, hogy BOC-Gly-AHCP-De-OH-t és 4-amino-5-amino-metil-2-metil-pirimidint kondenzál tatunk és a kapott BOC-Gly-AHCP-Ile-AMPA-ből lehasítjuk a BOC-csoportot) 160 ml dimctil-formamidban oldunk és hozzáadunk 1,01 g N-metil-morfolinL Ezután a reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 3,44 g NDP-OH-t, 1,35 HOBt-t és 2,06 g DCCI 50 ml dimetil-kloriddal készített oldatát Az elegyet 12 órán keresztül 4 ‘C-on keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletből az oldószert ledesztiiláljuk. A szokásos feldolgozás után NDP-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t kapunk, az RS-forma olvadáspontja 152 "C, a dihidrokloridé 186 °C (bomlik), az R-forma olvadáspontja 142 "C, a dihidrokloridé 182 'C (bomlik), az S-forma dihidroklorid olvadáspontja 178 'C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületcket: BDP-Gly-AHCP-Ile-NH2 BDP-Gly-AHCP-Ile-N-butilamid BDP-Gly-AHCP-Ile-N-pentilamid BDP-Gly-AHCP-Ile-N,N-dietilamid BDP-Gly-AHCP-Ue-AMPA, R-forma olvadáspontja 118 *C (bomlik) S-forma olvadáspontja 122 "C (bomlik) BDP-Gly-AHCP-Ile-ADPA NDP-Gly-AHCP-Ile-NH2 NDP-Gly-AHCP-Ile-N-butilamid NDP-Gly-AHCP-Ile-N-pentilamid NDP-Gly-AHCP-Ile-NÍí-dimetilamid NDP-Gly-AHCP-Ile-ADPA 2-benzil-3-(N-2-dimetil-amino-etil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ue-AMPA 2-benzil-3-(N-2-dimetil-amino-etil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-De-AMPA 2-( 1 -naftil-metil)-3-(N-2-dimetil-amino-etil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-( 1 -naftil-metil)-3-(N-2-dimetil-amino-etil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-De-AMPA 2-benzil-3-(N-5-dimetil-amino-pentil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-(N-5-dimetil-amino-pentil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA 2-( 1 -fantil-metil)-3-(N-5-dimetil-amino-pentil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-( 1 -naftil-metil)-3-(N-5-dimetil-amino-pentil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-(N-6-dimetil-amino-hexil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-3-(N-6-dimetil-amino-hexil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA 2-(l-naftil-metil)-3-(N-6-dimetil-amino-hexil-karbamoil)-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 2-(l-naftil-metil)-3-(N-6-dimetil-amino-hexil-karbamoil)-propionil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA 2-benzil-4-(N-BOC-N-metil-amino)-butiril-ßAla-AHCP-Ile-AMPA, RS-forma, acetát, Rf 0,61 (szilikagélen, 1,1,1-triklóretán/metanol/ecetsav 75 :15:10) 2-benzil-5-(N-BCX3-N-metil-amino)-pentanoil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA, RS-forma, acetát Rf 0,63 (szilikagélcn, 1,1,1 -triklóretán/metanol/ecetsav 75:15 :10). 5. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el és NDP-Gly-OH-ból és H-AHCP-Ile-AMPA-ból NDP-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t állítunk elő. Az RS-forma olvadáspontja 152 *C. Az N-benzil-N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-Gly-OH- ból (amelynek olvadáspontja 106-107 ’C) analóg módon állítjuk elő az N-benzil-N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t (amelynek olvadáspontja 116-118 ‘Q, valamint az N-benzil-N-(2-etoxi-etil)-karbamoil-Gly-OH-ból az N-benzil-N-(2-etoxi-etil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ilc-AMPA-t (olvadáspont 100- 102 -C). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületcket: N-benzil-N-(6-dimetil-amino-hexil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
