203115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 115 B 4 (c) -E2-NH-Y, (0 NH-Y csoport, Z1 + Z2 együttes jelentése Z, E1 + E2 együttes jelentése Ile, Z és Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő tercieramint egy kvatemerizálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy adott An“ aniont egy másik An“ anionra cserélünk. Az AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH és DAPP a 3S,4S-izomereket jelölik. Az (1) általános képletű vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat egyébként önmagukban ismert eljárással állítjuk elő. Ilyen eljárásokat az irodalomból például kézikönyvekből (így Houben- Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, valamint a 36 29 508 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból és a 45 665,77 028, 77 029,81 783 számú európai szabadalmi leírásokból) ismerünk. A reakciókat az említett reakciókra ismert és megfelelő reakciókörülmények között végezzük. Alkalmazhatók az ismert, bár itt nem említett változatok is. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké. Az (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha ezeket reakcióképes származékaikból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. Szolvolízissel, illetve hidrogenolízissel különösen olyan kiindulási anyagok kezelhetők, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén a megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, különösen előnyösek azok, amelyek egy olyan hidrogénatom helyén, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak, ilyen vegyületek például azok, amelyek az (I) általános képletnek azzal az eltéréssel felelnek meg, hogy egy His csoport helyén egy N(im)-R’-His-csoportot (ahol R ’jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP csoport) tartalmaznak, vagy az R'-Z-NR2-CHR3-CH(CHR’HCHR5)„-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületek. Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil védőcsoportot tartalmaznak, például az R'-Z-NR2-CHR3-CHOR”-(CHR5)n-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületet, ahol R” jelentése hidroxil védőcsoport. A kiindulási anyagok molekuláiban több, azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet. Amennyiben a jelenlévő védőcsoportok egymástól eltérnek, ezek számos esetben szelektív módon hasíthatok le. Az „amino védőcsoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai reakciótól megvédjenek (vagyis blokkoljanak), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula egy másik helyén elvégeztük. Az ilyen csoportok közül tipikus példaként megemlítjük a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- (például DNP), arallkoxi-metil- (például BŐM) vagy aralkilcsoportokat (például a benzi-, a 4-nitrobenzil- vagy trifenil-metil-csoportot). Mivel az amino védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) elvégzése után eltávolítjuk, ezeknek fajtája és nagysága nem kritikus, mindazonáltal előnyösek azok, amelyek 1-20, különösen előnyösen 1-8 szénatomot tartalmaznak. Az amino védőcsoportok közül előnyösek a BOC, DNP és BŐM csoportok, valamint az CBZ, FOMC, a benzil- és az acetilcsoport. A „hidroxil védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot a kémiai reakciótól megvédjenek, és amelyek ugyanakkor könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik részén végbement. Az ilyen csoportok közül ismeretesek a helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus, mivel ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk. Előnyösek az 1-20, különösen előnyösek az 1-10 szénatomot tartalmazó csoportok. A hidroxil védőcsoportok közül példaként megemlítjük a tercierbutil-, benzil-, p-nitrobenzoil-, p-toluol-szulfonil- és az acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előállításához felhasználandó kiindulási anyagokat az aminosav és peptidszintézisből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat az említett általános művek és szabadalmi leírások ismertetnek. Ilyen eljárás például a Merrifield-féle szilárd fázisú eljárás. Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítása reakcióképes származékaikból az alkalmazott védőcsoport szerint történhet például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval, de más erős szervetlen savval is, például sósavval vagy kénsavval, valamint erős szerves karbonsavakkal, például triklór-ecetsawal vagy szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluol-szulfonsavval. Egy további inert oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges. Inert oldószerként alkalmasak elsősorban a szerves, például karbonsavak, így az ecetsav, az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán, az amidok, például a dimetil-formamid, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, valamint alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol és a víz is. Az említett oldószerek keverékei is alkalmasak. A trifluor-ccetsavat előnyösen feleslegben, további oldószer alkalmazása nélkül használjuk, a perklórsavat egy ecetsavból és 70 tömcg%-os perklórsavból álló 9 : 1 arányú keverék formájában használjuk. A lehasítás reakcióhőmérséklete 0-50 ‘C közötti, előnyösen a reakciót 15-30 *C (szobahőmérséklet) között végezzük. A BOC-csoportot előnyösen 40 tömeg%-os diklór-metános difluor-ecetsavval vagy 3-5 n dioxános sósavval hasítjuk le 15-30 *C közötti hőmérsékleten, az FMOC-csoportot 15-30 °C közötti hőmérsékleten 5-20 tömeg%-os, dimetil-formamidos dimetilamin, dietilamin vagy piperidin segítségével hasítjuk le. A DNP-csoportot3-10tömeg%-os dimetil-formamidos vizes 2- -merkapto-etanollal 15-30 ‘C közötti hőmérsékleten hasítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
