203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

35

HU 203 109 B

36

(0,5H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCH3), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 4,64-4,04 (3H, m), 2,98-2,71 (1H, m), 2,50 (1,5H, d), 2,45 (UH, d), 2,32-1,09 (8H, m), 2,16 (6H, s), 1,00-0,75 (12H, m);

MS: m/e 644 (M+H)*;

0,1 g [(3,6-dihidroxi-l,8-nafialindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 0,095 g [(3,6-dihidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 10,38 (2H, széles s exch. D20), 8,41 (0.5H, m, NHCH3), 838 (0,5H, d, CHNH), 8,07 (0,5H, m, NHCH3), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,84 (2H, m), 8,46 (2H, m), 4,59-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (1H, m), 2,49 (1,5H, d), 2,44 (1,5H, d), 230-1,06 (8H, m), 1,00-0,72 (12H, m); MS: m/e 562 (M+H)+;

0,1 g [(3-hidioxi-l,8-naftaUndikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 0,095 g [(3-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 10,61 (1H, széles s, exhc, D20), 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 8,31 (2,5H, m, ArH és NH), 8,06 (1,5H, m, ArH és NH), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,78 (1H, m), 7,70 (1H, m), 4,63-4,03 (3H, m), 2,96-2,70 (1H, m), 2,49 (1,5H, d), 2,44 (1,5H, d), 2,29-1,11 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m);

MS: m/e 546 (M+H)+;

0,4 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]- -[(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciídotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-etil-észterből sárga, 230-231 ‘C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,292 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4- -metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentU]-foszfmsavat;

0,6 g [(4-hidroxi-l,8-naftaUndikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-3-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-ész térből 185-193 'C-on olvadó sárga por alakjában 0,527 g [(4-hidroxi-l,8-nafalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

0,1 g [(3-hidroxi-4-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterból sárga hab alakjában 0,095 g [(3-hidroxi-4-nitro-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- -[[(S(-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 12,36 (1H, széles s, exch. D20), 8,48-8,36 (1,5H, m), 8,32 (1,5H, m), 8/)6 (UH, m), 8,01-7,86 (UH, m), 4,62-4,36 (2H, m), 4,15-4,04 (1H, m), 2,95-2,68 (1H, m), 2,46 (3H, m), 239-1,03 (8H, m), 0,98-0,74 (12H, m);

MS: m/e 591 (M+H)+;

0,078 g [(3-bróm-4-hidroxi-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil] -[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtérből sárga szilárd anyag alakjában 0,07 g [(3- -bróm-4-hidroxi-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,08 (1H, m, NHCH3), 7,90 (1H, d, NHCH), 7,32 (1H, t), 4,43 (2H, m), 4,11 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,47 (3H, d), 2,21 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,52 (5H, m), 1,29 (1H, m), 0,94- 0,73 (12H, m);

MS: m/e 622/624 (M)+;

0,675 g [(3-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azacildotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észteiből 250 °C felett olvadó higroszkópos por alakjában 0,4 g [(3-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4- -metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsavat;

0,43 g [(3-bróm-4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből 251-252 *C-on olvadó halványsárga szilárd anyag alakjában 0,35 g [(3-bróm-4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszhnsavat; és 0,5 g [(3-dihidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-2-azaciklotridecil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből 280- 282 *C-on olvadó halványsárga por alakjában 0,35 g [(3,6-dihidroxi-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-2-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő.

30. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [[[N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3- -azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-etil-észterből fehér hab alakjában 80 mg [[[N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,40-7,68 (4H, m, NH), 7,43-7,25 (5H, m), 5,17-4,91 (2H, m), 4,45-4,03 (3H, m), 3,60-3,20 (5H, m), 3,13-2,97 (1H, m), 2,90-2,62 (1H, m), 2,24-1,15 (30H, m), 0,94- 0,70 (12H, m);

MS: m/e 762 (M+H)+.

0,1 g [(R)-l-[[N-l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 85 mg [(R)-1-[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfmsavat;

NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,60-7,76 (4H, m, NH), 7,43-737 (5H, m), 5,17-4,89 (2H, m), 4,43-4,00 (4H, m), 3,55-3,32 (2H, m), 2,80-2,10 (1H, m), 2,55 (3H, m), 2,24-1,15 (18H, m), 0,95-0,73 (18H, m);

MS: m/e 708 (M+H)+;

0,1 g [(S)-l-[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 87 mg [(S)-1-[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19