203107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az LL-F28249 vegyületek 23-dezoxi-delta22-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 107 B 4 CCS/Cg gyors-analízis-oszlopon, fordított fázis alkalmazásával. Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoporL Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxil-csopoitra, hogy a védőcsoport nélküli LL-F28249-vegyületet tercier-amint, például trietil-amint vagy piridint tartalmazó erotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban a védő reagens sav-halogenid formájával reagáltatjuk. A reagáltatást 0-30 ‘C- on végezzük, a reakció lefolyását HPLC eljárással követjük nyomon. Ha védőcsoportként terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil csoportot alkalmazunk, ezt sav-halogenid formában reagáltatjuk az LL-F28249 vegyülettel aprotikus oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, amint azt az előzőekben részleteztük. Alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásban sav-kloridok helyett savanhidrideket is katalitikus mennyiségű 4-NJ4-dimetil-amino-piridint tartalmazó piridines közegben. Valamely szililcsoporttal védett 5-hidroxil-csoportot tartalmazó LL-F28249-vegyületről a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet rövidszénláncú alkanolban, például metanolban egy sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 0 *C és szobahőmérséklet között mintegy 0,5-1 órán át keverjük. Ha a védőcsoport szilil-oxi-acetil-csoport, a szililcsoportot az előzőekben ismertetett módon, savval távolítjuk el, majd a hidroxiacetil-csoportot ekvivalens mennyiségű bázissal, például nátrium-etoxiddal hasítjuk le metanolos közegen 0 *C és szobahőmérséklet között 0,5 óra és néhány óra közötti reakcióidő alatt. A szilil-oxi-acetil-csoport eltávolítható egy lépésben is nátrium-metoxiddal szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig folytatva a reagálást. Hasonló módon más acil védőcsoportok is el távolíthatók bázikus kezeléssel. A védett 5-hidroxil-csoporttal bíró vegyület 23-hidroxi-csoportját egy (I) általános képletű tiokarbonil-halogenid-száramzékkal reagáltatjuk - a képletben X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom, R jelentőse előnyösen helyettesített fenoxicsoport, ahol a helyettesítő rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 4-helyzetű metilcsoport. A fenti reakció során a vegyületen a 23-helyzetben tiokarbonil-oxi-csoport alakul ki. A reagálást 0-50 ‘C hőmérsékleten, 0,5-2,0 óra időtartamon át végezzük aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetáíban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban, tercier-amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, az előnyös protonakceptor a 4-dimeül-amino-piridin (amely katalizátorként is hat). A tiokarbonil-halogenidet áltaában 10-500%-os moláris feleslegben alkalmazzuk. A tiokarbonilcsoport eliminálást szolgáló reakciót közömbös, magas forráspontú oldószerben, például 12- -diklór-benzolban vagy triklór-benzolban 150-225 *C- on 0,5-4,0 óra alatt hajtjuk végre. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott terméket szakember számára ismert módon, például kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A folyamatot az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A tiokarbonilcsoportot redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel is redukálhatjuk szabad gyököt biztosító iniciálor, például azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében, így a 23-dezoxi-LL-F28249-vegyíileteket nyerjük. A találmány szerint előállított vegyületek hasznos anthelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akarícidck és nematocidek. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőződött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a néma tódák különféle állatfajokban széleskörűen elteijcdt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés a vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított 23-dezoxi-A^-származékai nem várt módon nagy hatással búnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia, és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúak lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének (amelyen ekto- és/vagy endoparazita fertőzést is értünk) kezelésére, megelőzd sére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vőben vagy más szövetében vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinálás formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszámyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak. A találmány szerint előállított vegyületek aktívak továbbá háztartásban előforduló rovarokkal szemben is, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
