203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 203 103 B 24 lyató hűtő alatt 8 órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a szilárd maradékot az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 4,92 g (2-furil>(pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3- -il>metanont kaptunk, op.: 222-224 *C. 1.0 g előbbiekben előállított keton, 100 ml dimetil-formamid és 500 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor keverékét az 54. példában leírt módon hidrogéneztük, és a terméket elkülönítettük. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op.: 138-139 ‘C. 56. pétda 2.2- Dimetil-l -{4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il)-1 -propánon előállítása 25.0 g pivaloil-acetonitril és 50 ml NJí-dimetil-formamid-(dimetil-acetál) elegyét szobahőmérsékleten, keverés közben argonatmoszférában 8 órán át kevertük, majd bepároltuk, és a maradékhoz keverés közén n-hexánt adtunk. A csapadékot szűrtük, s így 34,6 g 4,4-dimctil-2-[(dimetil-amino)-metilén]-3-oxo-valeronitrilt kaptunk. 18.0 g előbbiekben előállított nitril, 15,0gamino-guanidin-nitrát, 250 ml etanol és 11,0 ml 10 n nátríunlúgoldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. Az így kapott olajszerű termék dörzsölésre megkristályosodott, ezt a csapadékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között megoszlattuk, majd az 50. példában leírt módon feldolgoztuk. így 9,68 g terméket kaptunk. Ebből 1,33 g-t diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 1,02 g l-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-2,2-dimetil-1 -propánom kaptunk, op.: 159-160 *C. 334 g előbbiekben előállított termék, 2,50 g malonaldehid-bisz(dimetil-acetál) és 100 ml jégecet elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és lehűlés után vákuumban bepároltuk. A maradékot megoszlattuk és feldolgoztuk a fentiekben leüt módon, és így 3,19 g 2.2- dimetil-1 -(pirazolofl ,5-a]pirimidin-3-il)-l -propa nont kaptunk, op.: 130-131 *C. Ez utóbbi termékből 2,0 g-ot 40 ml dimetil-formamidban 400 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében az 54. példában lent módon hidrogéneztünk, és a terméket elkülönítettük. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op.: 169-170 *C. 57. példa 4.5- Dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5- -a]pirimidin-3-karbonsav előállítása 3,37 g 4^-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 22. példa szerint állítottunk elő) adtunk 1,4 g kálium-hidroxid 100 ml etanollal készült oldatához, az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, mqjd szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, tömény sósavoldattal 7,0 pH-értékig közömbösítettük, a fehér csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így fehér, szilárd termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175-177‘C. 58. példa 4.5- Dihidro-7-(2,5-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-alpirimidin-3-karbonitril előállítása 0 98,3 g 2’,5’-diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenon, 43,5 g 3-amino-pirazol-4-karbonitril és 1 liter jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 6,75 órán át forraltuk, majd lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. Az így kapott csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így halványsárga kristályok alakjában 107,6 g 7-(2,5-diÚór-fenil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonit-rilt kaptunk, op.: 202-204 *C. Az így készült nitrilből 59,7 g-ot 600 ml jégecetben oldottunk, és nitrogén atmoszférában 25,9 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-nak körülbelül a felét adagoltuk hozzá, ezután az elegyet forró vízfürdőn folyamatos keverés közben oldódásig melegítettük, majd a melegítést megszüntettük, nitrogén atmoszférában hozzáadtuk a fémhidrid második felét, s utána a reakcióelegyet további 2,5 órán át kevertük. A sárga csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva semlegesítettük, majd vákuumban megszárítottuk. így halványsárga, szilárd termékként 41,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 222-223 *C. 59. példa 4.5- Dihidro-7-(4-klór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 87.0 g 3-{dimetil-amino)-4’-klór-akrilofenon, 44,9 g 3-amino-pirazolo-4-karbonitril és 500 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán át forraltuk, utána a csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. így 87,7 g szilárd terméket kaptunk. A szűrletet vízzel hígítva további 13,6 g szilárd terméket kaptunk. E két terméket egyesítettük (1013g). és 1 liter absz. etanollal forraltuk. Az elegyet forrón szűrve 79,7 g 7-{4-klór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 244-245 *C. Az így készült nitrilből 46,8 g-ot 13 liter jégecetben, nitrogénatmoszférában forró vízfürdőn melegítettünk, és keverés és folyamatos melegítés közben 30,0 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá majd a keverést és melegítést a szilárd anyag teljes oldódásáig folytattuk. Ekkor a melegítést megszüntettük, és a keverést folytattuk. Az így kapott szilárd terméket szűrtük, előbb vízzel, majd vizes ammóniaoldattal és ismét vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így fehér, szilárd termékként 29,1 g cím szerinti vegyülethez jutottunk op.: 208-209 *C. 60. példa 4.5- Dihidro-3-klór-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin előállítása 13,3 g 3-klór-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin és 150 ml jégecet elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 7,02 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk, utána az elegyet 24 órán át kevertük, mayd vákuumban bepároltuk, Az olaszért maradékot diklór-metánban oldottuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradékot hexánnal alaposan átkeverve sárga, kristályos termékként 6,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 89-92 *C. 61. példa 4.5- Dihidro-7-[3-(trifluor-mctil)-fenil]-pirazolo[13-a] pirimidin előállítása 25.0 g 7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l 3-a]piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
