203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 203 103 B 20 összegyűjtve és a elkülönítve fehér, szilárd termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 183-185 ‘C. 42. példa Fenil-[4,5,6,7-tetrahidro-7-(4-piridil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-il] -metánon előállítása 20,0 g fenil-[7-(4-piridil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- -il]-metanon (előállítását lásd a 9. példában) és 100 ml jégecet szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 8,5 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk, és az adagolás közben további 50 ml jégecetet is beadagoltunk. 3 óra elmúltával az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, a maradékot diklór-metánban oldottuk, és addig kezeltük telített, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, am iga vizes fázis bázi sóssá vált Elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott, gumiszerű terméket izopropanolból átkristályosítva halványsárga sziláid termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 186-189 *C. 43. példa 7-(3-Fluor-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazok)[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 5,0 g (23. példa szerint előállított) 7-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidropirazoto[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát nitrogén atmoszférában keverés közben 60 *C-ra melegítettük, és 7,2 ml trietil-szilánt adtunk hozzá, majd 4 órán át folytattuk a melegítést, és után az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ekkor a reakcióelegyet óvatosan egy jéggel hűtött, 150 ml vizet és 40 g kálium-hidroxidot tartalmazó hengerpohárba öntöttük, és a kivált csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. Az így kapott terméket diklór-metánban oldottuk, és hidratált magnéziumszilikáton átszűrtük. A szőriét bepárlása után kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 146-148 *C. 44. példa 7-(3-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-kaibonitril előállítása 8,0 g (30. példa szerint előállított) 4,5-dihidro-7-(3- klór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 65 ml trifluor-ecetsav oldatát nitrogén atmoszférában 55 *C-ra melegítettük, és keverés közben 7,3 ml trietil-szilánt adtunk hozzá. Ezután 60 *C-on 7,5 órán át kevertük, m^jd lehűlés után óvatosan, jéghűtés közben 100 ml 25%-os vizes kálilúgoldatba öntöttük. A csapadékot szűrtük, kloroformban oldottuk, és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal való mosás után vízmentes nátrium-szulfáton megszárítotttik. A szárítószer kiszűrése után kapott oldatot vákuumban bepárolva 6,8 g fehér, kristályos anyagot kaptunk, amelyet éterrel alaposan átdolgoztunk, az éteres oldatból kivált kristályokat éterrel mosva 2,8 g fehér, kristályos terméket kaptunk, amelyet folyadékkromatográfiásán szilikagél-oszlopon kromatografáltunk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformot alkalmaztunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, és vákuumban bepárolva kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 148-150 *C. 45. példa 7-(3-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása A 14. példa szerint előállított 7-(3-klór-fenil)-5-metü-pirazok)[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril egy mintáját mérés nélkül, keverés közben 1 liter tetrahidro-furán és 1 liter metanol elegyében elkevertük, és nitrogén atmoszférában, keverés közben 20,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertük, majd 3 napig állni hagytuk. A két részre különült keverékből a felső réteget elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd szűrtük. A szűrlet bepárolása után kapott olajszerű, sárga terméket 250 ml kloroformban oldottuk, hidratált magnézium-szilikáton szűrtük és bepároltuk. A sárga, olajszerű maradékot éterrel alaposan átkeverve dörzsölgetés után kristályosodás indult meg. A kristályokat szűrtük, s így fehér, kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 192-195 *C. 46. példa 7-(4-Klór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 17,2 g, 15. példa szerint előállított 7-(4-klór-fenil)-5- -metil-pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karbonitril, 1 liter tetrahidrofurán és 1 liter metanol elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 10,0 g nátrium-ftetrahidrido-borátj-ot adagoltunk, utána a reakcióelegyet 6 órán át 55 "C-on melegítettük,, majd vákuumban bepároltuk. A gumiszerű szilárd maradékot éténél alaposan átdolgoztuk, szűrtük, és 800 ml metanolból átkristályosítottuk. így fehér, kristályos termékként kaptuk a cím szerinti vegyületet, op.: 215-217 ‘C. 47. példa 4.5.6.7- Tetrahidro-5-metil-7-[3-(trifhior-metil)-fenil]-pirazolo[ 1 s5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 14,0 g (16. példa szerint előállított) 5-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil] -pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-kaibonitril és 250 ml jégecet elegyéhez keverés közben, nitrogén atmoszférában 29,5 g nátrium-[ciano-trihidrido-boiát]ot adagoltunk, utána vízfürdőn 16 (kán át 55-60 'C-on melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A sziláid maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átkevergetve 7-8-as pH-érték elméséig közömbösítettük, majd a kristályos csapadékot szűrtük, és forró vízfürdőben melegítve 200 ml absz. etanolban oldottuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 10,1 g fehér, kristályos nyersterméket kaptunk, amelyet folyadékkromatográfiásán tisztítottunk. (Waters Prep. 500A.) Ehhez szilikagél-oszlopot és az eluáláshoz etíl-acetát és hexán 35:65 arányú elegyét alkalmaztuk. A frakciókat két csúcs szerint gyűjtöttük össze; a második csúcsnak megfelelő frakciót vákuumban bepároltuk, s így fehér, kristályos termékként jutottunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 192-194 *C. 48. példa 4.5.6.7- Tetrahidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo [1,5-a]pirirnidin-3-karbonitril előállítása 1,5 rész 4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril, 50 rész etil-acetát, 10 rész ecetsav és 0,2 rész 55-ös csontszenes palládiumkatalizátor keverékét Parr-féle hidrogénezőben 210 kPa nyomáson, 4,5 órán át rázattuk, utána szűrtük, az anya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
