203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 203 102 B 4 letű vegyülettel vagy sójával acilezzük egy karbodiimid jelenlétében. Általában 1-20 mólekvivalensnyi, előnyösen 1—5 mólekvivalensnyi (III) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját alkalmazzuk a (II) általános képiem vegyiiletre vagy sójára számítva. Általában 1—25 mólekvivalensnyi, előnyösen 1-5 mólekvivalensnyi karbodiimidet használunk a (II) általános képletű vegyiiletre vagy sójára számítva. Karbodiimidként előnyösen diciklohexil-karbodiimidet használunk, de alkalmazhatók egyéb karbodiimidek is, így például difenil-karbodiimid, í-o-tol il-karbodiimid, di-p-tolil-karbodiimid, di-terc-butil-karbodiimid, l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid, 1- -ciklohexil-3-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, l-etil-3-(2-dietilamino-propil)-karbodiimid és l-etil-3- -(3-dktíl-amino-propil)-karbodiimid. Az acilezést előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen oldószerek az észterek (például etil-acetát), az éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), a halogénezett szénhidrogének (például diklór-meián, kloroform, széntetraklorid), a nitrilek (például acetonitril), az aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), a nitrometán, a piridin, a dimetü-formamid, a dimetil-szulfoxid, a hexametil-foszfortriamid és ezeknek az elegye. A reakciót általában 2-14, előnyösen mintegy 6- 9 pH-értéken és mintegy -10 'C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten (mintegy 100 'C hőmérsékletig) előnyösen 0-50 *C hőmérsékleten folytatjuk le, mintegy 1-100 órán át Az acilezési reakciót különösen előnyösen az acilezést elősegítő katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Ilyen katalizátorok lehetnek a bázisos katalizátorok és a savas katalizátorok. A bázisos katalizátorok lehetnek tercier am inok (például alifás tercier am inok, így trietil-amin, aromás tercier aminok, így piridin, a-, ß-, vagy y-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-pirídin, 4-( 1 -pirrolidinil>piridin, dimetil-anilin és dietü-anilin), a savas katalizátorok lehetnek például Lewis-savak (például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (AlClj), vízmentes sav(III)-klorid, titán-tetraklorid (HCl«), ón-tetraklorid (SnCl*), antimon-pentakloríd, kobalt-klorid, réz(II)-klorid és bór-trifluorid-dietil-éter-komplex), erős szervetlen savak (például kénsav, perklórsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid), erős szerves savak (például benzolszulfonsav, p-toluoiszulfonsav, trifluor-ecetsav és triklór-ecetsav) és savas ioncserélő gyanták, például polisztirol-szulfonsav). Az előzőekben említett katalizátorok közül előnyösen a 4-dimetil-amino-piridint és a 4-(l-pirrolidinil)-piridint alkalmazzuk. Á katalizátort olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely elegendő az acilezés előmozdításához, ez általában mintegy 0,01-10 mólekvivalens, előnyösen 0,1-1 mólekvivaíens a (II) általános képletű vegyiiletre vagy sójára számítva. A (II) általános képletű karbonsavnak a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka lehet savhalogenid (például fluorid, kloríd, btomid vagy jodid), vegyes savanhidrid, (például jód-ecetsawal, izovajsawal képzett anhidrid, mono-(rövid szénláncú aHcil)-szénsav-észterrel képzett vegyes anhidrid (például monometil-szénsav-észter, monoetil-szénsav-észter, monopropil-szénsav-észter, mono-izopropil-szénsav- -észter, monobutil-szénsav-észter, monoizobutil-szénsav-észter, mono-szek-butil-szénsav-észter és mono-terc-butil-szénsav-észter), aktív észterek (például ciano-metil-észter, etoxi -karbonil-metil-észtcr, metoxi-metil-észter, fenil-észter, o-nitro-fenil-észter, p-nitro-fenil-észter, p-metoxi-karbonil-fenil-észter, p-ciano-fenil-észter és tiofenil-észter), savazidok, foszforsav-diészterekkel képzett vegyes anhidridek (például dimetil-foszfát, dietil-foszfát, dibenzil-foszfát, difenil-foszfát) és foszforossav-diészterekkel képzett vegyes anhidridek, például dimetil-foszfit, dietil-foszfit, dibenzil-foszfit és difenil-foszfit). A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékával képzett acilezésnél az oldószer, a katalizátor és a reakcióhőmérséklet a karbodiimid jelenlétében lefolytatott acilezési reakciónál megadott. Az (1-1) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyek megfelelnek olyan (I) általános képletű vegyületeknek, vagy ezek sóinak, amelyek képletében a -COR5 és -COOR6 általános képletű csoport jelentése karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (ül) általános képletű vegyületet vagy sóját, amelynek képletében a -COOR5 és -COOR6 általános képletű csoportok 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoporttal észterezett karboxilcsoportok, egy (II) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ismert lebontási reakcióval dezészteresítjük. A lebontást végezhetjük bázisos hidrolízissel (A eljárás), savas hidrolízissel (B-l eljárás), vagy savas-nemvizes körülmények között végzett hidrolízissel (B-2 eljárás). Az A eljárásban használt bázis lehet fém-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-butoxid és kálium-butoxid, fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid és bárium-hidroxid, amin, így ammónia, trietil-amin vagy piridin. A B-l eljárásban használt sav lehet ásványi sav, így hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfon sav és kámforszulfonsav. A B-2 eljárásban használt katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, perklórsav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav, Lewis-sav, így vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C13), vízmentes vas(in)-klorid, titán-tetraklorid (TICU), ón-tetraklorid (SnCU), antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, téz(II)-klorid és bórtrifluor-etil-éter-komplex. A lebontási reakciót megfelelő oldószerbal (0 *C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-80 *C hőmérsékleten 30 perctől 2 napig teijedő idő alatt. Az A és a B-1 eljárásban alkalmazott oldószer lehet víz, metanol, etanol, butanol, etilén-glikol, metoxi-etanol, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy szulfolán vagy két vagy több említett oldószernek az elegye; a B-2 eljárásban alkalmazott oldószer lehet etil-acetát, dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, acetonitril, benzol, toluol, xilol, nitro-metán, piridin vagy két vagy több említett oldószernek az elegye. Amennyiben Rs vagy R« jelentése benzilcsoport, alkalmazhatunk katalitikus redukciót is. A katalitikus redukciót (C eljárás) megfelelő oldószerben folytatjuk le -40 ‘C és az oldószer forráspontja 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
