203098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos kinolin-, naftiridin- és pirazino-piridin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 098 B 6 szetileg elfogadható sókhoz tartozik, és valamennyi, savval vagy bázissal képezett só egyenértékű a találmány szerint előállított megfelelő vegyületek szabad formáival. A különböző (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az a., b., c. és d. eljárások szerint állíthatjuk elő. Az A., B. és C. eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében W egy (II), (III), (TV) vagy (VI) általános képletű csoport, Z oxigénatom és a szaggatott vonalak a t gyűrűben kettős kötéseket jelentenek. a) Egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben M, V, X, k és B a fenti jelentésűek és L1 kilépő csoport- egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben W egy (II), (III), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport- reagáltatunk, s így egy (I) általános képletű vegyületet, egy (la) általános képletű vegyületet vagy az (I) és (la) általános képletű vegyületek keverékét állítjuk elő, és ha csak egy (la) általános képletű vegyületet állítottunk elő, akkor az (la) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, úgy, hogy az (la) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy ha egy (I) általános képletű vegyület és egy (la) általános képletű vegyület keverékét állítottuk elő, akkor adott esetben a keveréket erős savval kezelve az (la) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (X) és (XI) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek. L1 lehet például fenoxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi- stb. csoport. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L1 hidroxi-csoport, a szokásos módszerekkel átalakíthatjuk olyan vegyületekké, amelyek képletében L1 fenoxi-, alkoxi- vagy fenil-alkoxicsoport. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X és M nitrogénatomok, vagyis a 2-szubszütuált-amino-3-pirazin-karboxilát-észtereket, ismert eljárásokkal előállíthatjuk. így például a 2-fenil-amino-3-pirazin-karbonsav a C. A. 75, 20154e (1971) referátumból ismert. A (XI) általános képletű ketonokat a szokásos eljárásokkal vagy ezek nyilvánvaló változataival előállíthatjuk, Némely (XI) általános képletű keton, így a ciklopentanon, ciklohexanon és hasonlók a kereskedelemben kaphatók. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját végezhetjük úgy, hogy a (X) és (XI) általános képletű vegyületet bázisos reagens jelenlétében, nem-reaktív oldószerben, előnyösen magasabb hőmérsékleten elegendő ideig reagáltatjuk, amíg a reakció lényegileg teljesen végbemegy. A reakció lefolyását kívánt esetben vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizhetjük. A reakció céljára megfelelő nem-reaktív oldószerek a tetrahidrofurán, toluol, dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid és hasonlók. Megfelelő bázisos reagensek a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, nátrium-amid és hasonlók. Más megfelelő bázisos reagensek és oldószerek is ismeretesek a szakember részére. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakciója (I) általános képletű vegyületet, (la) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét eredményezi. Ha csak egy (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, akkor ezt erős savval, például p-toluolszulfonsavval forrásban lévő toluolban kezelve (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Használhatók más erős savak is, így kénsav, vizes hidrogén-bromid stb. 4 b) Egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben M, V, X, k és B a fenti jelentésűek és L2 kilépő csoport - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben W egy (II), (IB), (IV) vagy (VI) általános képletű csoport és L3 kilépő csoport (amely a (XIII) általános képletű vegyületben mint aktiváló csoport is szerepel) - reagáltatunk, így előállítunk egy (I) általános képletű vegyületet, egy (Ib) általános képletű vegyület tel vagy az (I) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét, és ha csak (Ib) általános képletű vegyületet állítottunk elő, akkor az (Ib) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk úgy, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy ha az (I) és (Ib) általános képletű vegyületek keverékét állítottuk elő, akkor adott esetben a keveréket erős savval kezelve, az (Ib) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az L2 kilépő csoport megválasztása nem kritikus. L2 lehet például klór- vagy brómatom vagy -OS02R csoport, amelyben R fenil-, alkil-, trifluor-metil- stb. csoport. Az ismert (XHa) általános képletű vegyületeket például a (XHb) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, így szulfinil-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy foszfor-pentakloríddal reagáltatva kapjuk a (XHb) általános képletű vegyületeket. A (XHb) általános képletű vegyületet megfelelő primer aminnal reagáltatjuk, majd az észtercsoportot például bázissal hidrolizáljuk és az így kapott vegyületet például szulfinil-kloriddal reagáltatva a savkloridot képezzük. Ezt az eljárást az [A] reakcióvázlat szemlélteti, amelyen az utolsó vegyület egy (XII) általános képletű vegyület. L3 kilépő csoport előnyösen például egy Rü-NRv általános képletű tercier amino-kilépőcsoport, amelyben R“ és Rv jelentése alkil-, aril-alkii-, heteroaril-alkiicsoport vagy R“ és Rv a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnád:, 5-8 tagú telített gyűrűt, például pirroii din-, piperidin- vagy morfolingyűrűt képezhetnek. Szá mos (XIII) általános képletű enamin-vegyület ismert. Mások ismert eljárásokkal előállíthatok [például: J. Am, Chem. Soc. 76, 2029 (1954)]. L3 lehet például SCH3 csoport is, például az l-metil-2-metil-tio-2-pirrolin cnaminból. A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, például diklór-metánban, benzolban, toluolban stb., -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció legalább 2 mól tercier amin bázis jelenlétében megy végbe, amelyekből egy mólnak a (XIII) általános képletű vegyületnek kel! lenni. A további bázis lehet még a (XIII) általános képletű vegyület vagy egy másik bázis, így például trietilamin, diizopropil-etil-amin stb. Egy (XII) és (XIII) általános képletű vegyület reakciója eredményezhet (I) általános képletű vegyüle tét, (Ib) általános képletű vegyületet vagy a kettő keverékét. Ha csak egy (Ib) általános képletű vegyület képződik, akkor ez erős savval, így p-toluolszulfonsavval forrásban lévő toluolban kezelve (I) általános képletű vegyületté átalakítható. Más erős savak, így kénsav, vizes hidrogén-bromid stb. is használhatók. c) Egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben M, V, X a fenti jelentésűek, W egy GO. (HI). (IV) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
