203094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-dioxid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 094 B 8 ában fejezzük ki, a kontrolihoz viszonyítva (csak vivőanyag). Vegyület Gátlás, % 32 mg/kg szinten az 1B. példa terméke 48 az IC. példa terméke 16 a 2. példa terméke 13 4. példa A J. B. Dressman és munkatársai által leírt általános eljárás szerint - amint ez először a J. Pharm. Sei. Vol. 74,5, p. 588,1985 helyen megjelent - megvizsgáljuk a 4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid orális abszorpciós potenciálját. Az orális abszorpciós potenciál próbát első közelítésként használjuk fel egy adott vegyület orális abszorpciójának becslésére. Ez az érték határozott összefüggésben áll a gyógyszer-abszoipció%-os értékével. A 1,0 feletti értékek láthatóan teljes orális abszorpciónak felelnek meg, míg az ennél alacsonyabb értékek egy esetleges dózissal arányos abszorpcióra (a 0-1,0 értékek esetében), vagy gyenge orális abszorpcióra (pl. < 0) mutatnak. Ilyen összefüggésben az 1B. példa prodrug végtermékét és több, a kereskedelemben kapható nem-szteroid gyulladásgátló anyagot (NSAI) először nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetünk alá az oktanol/víz megoszlási együtthatók és a belső vízoldhatóság meghatározására. Ezeket az értékeket használjuk fel az egyes vegyületek orális abszorpciós potenciáljának kiszámítására, vagy abban a dózisban, amely 20 mg piroxikám mólegyenértéknyi mennyiségének felel meg (a prodrug esetében), vagy a klinikailag ajánlott dózisban (PDR), a kereskedelemben beszerezhető NSAI anyagok esetében. Az ily módon kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, amelyben az 1B. példa termékének hatásait (vízoldhatóság és abszorpciós potenciál) hasonlítjuk össze más jól ismert gy ulladásgátló szerek, mint piroxikám, aszpirin, indometacin, ibuprofen és naproxen hatásával, a különböző jelzett dózis-szinteken. Vegyület Orális Vízoldhatóság Abszorpciós dózis (mg) mg/ml potenciál az 1B. példa terméke 22,7 470 1,81 piroxikám 20 26,5 Ul aszpirin 325 1963 0,74 indometacin 25 0,7 0,65 ibuprofen 4 0,3-0,86 naproxen 250 8,1-0,06 A táblázatban bemutatott adatokból nyilvánvaló, hogy az 1B. példa terméke rendelkezik a legmagasabb orális abszorpciós potenciállal, a vizsgált vegyületek közül, ideértve még a piroxikámot is, egyenértékű dózis-szinten vizsgálva. Ezenkívül az 1B. példa terméke ezt a hatást még abban az esetben is mutatja, amikor egyenes más vizsgált NSAI anyagok dózis-szint értéke 10%-ánál jóval kisebb dózis-szinten vizsgáljuk, mint ez a táblázatból kitűnik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxikám-származékpt, ahol R1 a fenti, XCH2CH2OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X klór-, bróm- vagy jódatom, és kívánt esetben a keletkezett (I) és (II) általános képletű vegyületeket elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületre számítva legalább mólegyenértéknyi XCH2CH2OH általános képletű vegyületet alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inert oldószerben, vízmentes körülmények, és legalább mólegyenértéknyi mennyiségű bázis jelenlétében végezzük. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-100 ‘C hőmérsékleten, legalább 24 óráig végezzük. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetont, bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-hidroxi-etiloxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1 ^-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-hidroxi-etiloxi)-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[l-(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-4-enolát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületet - amelyekben R1 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy -anyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
