203092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként labdánszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
13 HU 203 092 B 14 Kitermelés: 79,8%. Op.: 182-184 *C. Az la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(2S,3-dihidroxi-propionil-oxi)-labd-5,14-dién-11 -on-kvázihidrátot hasonló módon állítjuk eló. Op.: 215 *C. 8. példa 7$-Acetoxi-la-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,l 4-dién-l 1 -on 0,73 ml, 10 mmól tionil-kloridot a következő összetételű és kevert elegyhez adjuk: 200 ml metilén-klorid, 1,61 ml, 19,9 mmól piridin, 3,5 g, 6,68 mmól 7ß-acetoxi-la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6ß,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11-on. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül 28 *C hőmérsékleten keverjük, majd 10%-os vizes sósavoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és betömé• nyitjuk. A termék olaj. Kitermelés: 96%. 9. példa ]a-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7$-9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-l 1-on 30 ml vízben feloldunk 0,54 g (13,5 mmól) nátrium-hidroxidot, amelyet 90 mmól metanolban oldott 3,4 g, 6,71 mmól, 7ß-acetoxi-la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-l 1-onhoz állandó keverés közben adunk. A reakcióelegyet 45 percig 28 *C hőmérsékleten keverjük, vákuumban a térfogatát negyedére töményítjük, így a metanolt eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan etil-acetát/petroléter (2 : 8) eluálószerrel tisztítjuk. Op.: 104-105 *C. 10. példa la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-7$-piperidino-karboniloxi-labd-5,l 4-dién-l 1-on Nitrogéngáz atmoszférában 0,419 g (2,58 mmól) l,r-karbonil-diimidazolt 25 ml szárított etil-acetátban oldott 1,0 g (2,16 mmól) la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-7ß-9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11- -on hoz adunk állandó keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd második alikvot mennyiségű 1 .l’-karbonil-imidazolt (0,419 g, 2,58 mmól) adunk hozzá, és további 12 órán keresztül keverjük. 1 ml piperidint adunk az így kapott reakcióelegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet további etilacetát adagolással hígítjuk, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és betöményítjük. 11. példa la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7$-piperidino-karboniloxi-labd-5,14-dién-l 1-on 0,484 g (1,53 mmól) tctrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot 0 'C hőmérsékleten 10 ml szárított tetrahidrofuránban oldott 0,4 g, 0,73 mmól la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-7ß-piperidino-karbonil-oxi-labd-5,14-dién-ll-on-hoz adunk, miközben az elegyet keverjük. A keverést 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal víztelenítjük és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával etil-acetát/petroléter (3 : 7) eluálószerrel tisztítjuk, és etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 84,3%. Op.: 199-200 *C. A 10. és a 11. példa szerinti módon állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. 12. példa 7$-Akriloil-oxi-l a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-ll-on A 6. példában megadott eljárással állítjuk elő a 7ß-akriloil-oxi- la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11-ont, azzal a különbséggel, hogy 2R-3-0-izopropilidino-propionsav helyett akrilsavat alkalmazunk. Op.: 142-143 ‘C. Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket, amikor kiindulási vegyületként la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-(hidroxi)-acetoxi-labd-5,14-dién-ll-ont, illetve la-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-8,13-epoxi-7ß-(hidroxi)-acetoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-11 -ont, 7ß-(akriloil-oxi)-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-1 1 -ont, 7ß-(akriloil-oxi)-acetoxi-la-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-8,13-epoxi-9a-hidroxi-labd-5,14-dién-l 1-ont alkalmazunk. 13. példa la,9a-Dihidroxi-8,13-epoxi-7$-(3'-piperidino-propioniloxi)-labd-5,14-dién-l 1-on 5 ml piperidint elegyítünk 0,12 g (0,3 mmól) 7ß-akriloxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11 - -ónnal, és az elegyet 45 percig 70 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és szerves fázis, konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal víztelenítjük és betöményítjük. A maradékot kloroform/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 91%. Op.: 169-170 *C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 1. 1 a,9a-dihidroxi-7ß-(3 ’ -dimetil-amino-propionil-oxi)-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 163-164 *C piperidin helyett toluolban alkalmazunk dimetil-amint (tiszta) 2. 7ß-(3’-dietil-amino-propionil-oxi)-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-5,14-dién-11-on op.: 153-154 *C. 3. la,9a-dihidroxi-8,l3-epoxi-7ß-(3’-morfolino-propionil-oxi)-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 168-169 “C. 4. la,9a-dihidroxi-8,l3-epoxi-7ß-(3’-N-metil-piperazino-propionil-oxi)-labd-5,14-dién-11 -on, op.: 154-155 *C. 5. la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-7ß-[3’-(4”-hidroxi-4”-fenil-piperidino)-propionil-oxi]-labd-5,14-dién-11-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
