203088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-benzotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 088 B 6 jük és 100 ml desztillált vízben lévő 20 ml In nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,6 kPa), szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml etil-éterrel felvesszük és 3,1 ml éteres, 4,2 n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 50 ml forrásban lévő 2-propanolban átkristályosítjuk és így 1,9 g 3-[2-(pirrolidin-l-il)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolint kapunk, amely 26Q "C fölötti hőmérsékleten olvad. 4. példa 40 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazol és 22,2 g l-klór-2-metiltio-etán 250 ml 2-butanonnal készített elegyét 18 órán keresztül forraljuk, majd 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szűrletet 40 "C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa), 100 ml térfogatra betöményítjük. A reakciót 72 órás forralással folytatjuk, majd 20 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot ismét szűrjük és az előbbi csapadékkal egyesítjük. 200 ml etil-éterrel mossuk és így 31,9 g 2-imino-3-[2-(metil-tio)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-bcnzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 218 °C-on olvad. 5. példa 9.4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolt és 5,5 g 1 -klór-2-etil-tio-etán 20 ml 2-butanollal készített elegyét 15 órán keresztül forraljuk. A keletkezett csapadékot melegen kiszűrjük, kétszer 20-20 ml forrásban lévő 2-butanonnal mossuk. így 11,5 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 160 *C körül szublimál. 6. példa 1.5 g 3-[2-(terc-butil-tio)-etil]-2-imino-6-(trifluor- - metoxi)-benzotiazolin-hidroklorid és 15 ml 47%-os índrogén-bormid-oldat elegyét hevítjük 4 órán kérésziül 100 ”C hőmérsékleten. 0 ‘C-ra lehűtjük, a keletkezett csapadékot kiszűijük, kétszer 25-25 ml desztillált vízzel, majd kétszer 30-30 ml etil-éterrel mossuk. így 0,9 g 2-[2-imino-6-(trifluor-metoxi)-3-benzotiazolin]-etántiol-hidrobromidot kapunk, amely 180 *C hőmérsékleten olvad. A 3-f2-(terc-butiÍ-tk))-etil]-2-iíniriO-6-(t!ifiuor-mcioxi)-benzotiazolint a következőképpen állíthatjuk elő: 9,4 g 2-amino-6-(trifluor-metoxi)-benzoüazol és 6,7 g 2-klór-1 -(terc-butil-tio)-ctán 30 ml 2-butar.cnnal készlett elegyét 42 órán keresztül forraljuk. A reakcióelcgyei 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és kétszer 20-20 ml 2-bulanon.nal mossuk. így 3,7 g 3-[2-(terc-butii-tio)-etil]-2-imino-6-(trifiuor-metoxij-benzotiazolin-líidrokicridot kapunk, amely gumiszerű anyagként olvad 180 és 190 °C közötti hőmérsékleten. A 2-klór- l-(terc-büül-Uo)-etánt Dawson, T. P. által a .1. Am. Chcín. Soc.-ben [69, 1211 (1947)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 7. példa 5 g 3-[2-(etil-üo)-etil]-2-imu!0-6-(tiifluor-metoxi)-benzoliazolin, 10,3 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oklat és 70 ml ccctsav elegyét 24 órán keresztül hevítjük 100 C hőmérsékleten. 20 'C körüli hőmérsékletre lehűljük és a reakcióelegyhcz 200 ml, 0 'C hőmérsékletre lehűtött desztillált vizet adunk, 120 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 150 ml desztillált vízzel, majd kétszer 150-150 ml vizes, nátrium-hidrogén-szulfid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett és csökkentett nyomáson szárítjuk (2,7 kPa, 20 Hgmm), szárazra Lepároljuk. 16 ml In hidrogén-klorid-oldat és 25 ml kloroform elegyével hidrokloridsójává alakítjuk és így 1,9 g 3-[2-(etil-szulfonil)-etil]-2-imino-6-(trifhior-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 212 "C-on olvad. 8. példa 1,7 g 3-[2-(etil-tio)-etil]-2-imino-6-(ttifluor-metoxi)-benzotiazolin 25 ml vízmentes etanollal készített elegyét -20 *C hőmérsékletűre lehűtjük és ekkor 0,9 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá körülbelül 10 perc alatt. A reagáltatást még 30 percen keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd 50 ml etil-éterrel felvesszük és 2 ml éteres, 4n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Szűrés után 1,1 g (RS)-3-[2-(etil-szulfinil)-etil]-2-imino-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 174 ’C-on olvad. 9. példa A 8. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,7 g 2-imino-3-[2-(metil-tio)-etil]-6-(trifluor-metoxi)-benzotiazolinból és 2,3 g m-klór-peroxi-benzoesavból és 60 ml vízmentes etanolból indulunk ki. 30 perc múlva -20 'C hőmérsékleten a keletkezett csapadékot kiszűrjük és hidrokloridsóját álhtjuk elő 60 ml acetonban. így 1,5 g (RS)-2-imino-3-[2-(metil-szulfinil)-etil]-6- -(trifluor-metoxi)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 186 ‘C-on olvad. 10. példa 6,55 g 2-amino-6-(trifluor-metil)-benzotiazol és 7,48 g l-klór-2-(etil-tio)-etán 20 ml 2-butanonnal készített elegyét 18 órán keresztül forraljuk, ezt követően a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 50 *C-on és csökkentett nyomáson (20 Hgmm; 2,7 kPa) szárazra betöményítjük, a kapott maradékot 50 ml 2- -butanonnal felvesszük. A keletkezett csapadékot szűrjük és 50 ml 2-propanolban átkristályosítjuk. így 3,1 g 3-[2-(eii]-üo)-etil]-2-imip.o-6-(trií!uor-metil)-benzotiazolin-hidrokloridot kapunk, amely 160 ‘C-náí szublimál. A 2-amiiio-6-(irif!uor-meliI)-benzotiazolt a 2 822 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 11. példa 16,8 g 3-[2-(terc-butil-tio)-etil]-2-imino-6-(trifluor-meioxi)-benzotiazolint és 500 ml 48%-os lúdrogén-bromid-oldatot 120 *C hőmérsékleten hevítünk 18 órán keresztül. A keletkezett csapadékot kiszűijük, kétszer 50-50 ml desztillált vízzel, majd kétszer 50-50 ml etil-éterrel mossuk. így 10,0 g bisz[2-(2-imino-6- - (üifluor-metoxi)-benzotiazolin-3-il)]-elil-diszulfid-dihidrobromidot kapunk, amelynek olvadáspontja 260 ‘C fölött van. 12. példa 16,4 g 2-amino-6-(trifiuor-mctoxi)-benzoliazol és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
