203086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnonimin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 203 086 B 10 hűtéssel elősegítjük, a csapadékot leszivatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,4 g Olvadáspont 177 *C (bomlás közben). 3. példa N-(Etoxi-karbonil}-3-(etil-amno)-szidnommin előállítása 7,9 g 3-(etil-amino)-szidnonimin-hidn>gén-klorid 30 ml vízzel készült, 0 *C-ra hűtött oldatához 7,5 g nátrium-karbonátot és utána 5,8 g klór-hangyasav-etilészter 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (az éluálást diklór-metán-metanol (98 : 2) eleggyel végezzük), és diizopropil-éterrel elkeverve kristályosítjuk. Hozam: 4,6 g Olvadáspont 131 ‘C (bomlás közben). 4. példa 3-( Ciklohexil-anúno)-szidnonimin-hidrogén-klorid előállítása a) N-Nitrozo-(terc-butil)-cildohexil-amin 132,2 ml 10 n sósavoldat, 50 ml víz, 18,8 g (terc-butil)-ciklohexil-amin és 17,9 g nátrium-nitrit elegyét 90 ‘C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az elegyből hűtés közben kivált csapadékot leszivatjuk. Hozam: 163 g Olvadáspont 87 'C. b) N'-íterc-buúlhN'-ciklohexil-hidrazin-hidrogén-ldorid 50 ml tetrahidrofurán, 100 ml dibutil-éter, 0,38 g lítium-alanát és 1,8 g nitrozo-(terc-butil)-ciklohexil•amin elegyét nitrogén atmoszférában 2 órán keresztül forraljuk. Ezután egyszerre hozzáadunk 14,5 g nitrozovegyületet és 5 órán "belül 3 részletben összesen 3,8 g lítium-alanátot, és az elegyet eközben 90 *C-on melegítjük. A beadagolás befejezése után a lítium-alanát feleslegét víz óvatos becsepegtetésével, hűtés közben elbontjuk, a képződött szilárd anyagot leszivatjuk és a szűrletet kétszer 100 ml 1 n sósavoldattal kirázzuk. A hidrazin - -hidrogén-kloridot tartalmazó vizes fázist éterrel extraháljuk és a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk. c) N1-(terc-Butil)-Nl-ciklohexil-N1-(ciano-metil)-hidrazin A b) lépés szerint előállított hidrazin-hidrogén-kloridot tartalmazó oldatot jégfürdőn keverjük, és hozzáadunk 4 g nátrium-cianidot. Az elegy pH-ját semlegesre állítjuk, és hozzácsepegtetünk 7,7 g 39%-os formalinoldatot. Nátrium -karbonát-oldattal a pH-t 7-re állítjuk, az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A szárítás és bepárlás után kapott sárga olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Hozam: 12,2 g. d) 3-[N-( terc-Butil)-N-ciklohexil-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid A c) lépésben kapott olajat 100 ml vízben oldjuk és hozzáadunk 6 ml 10 n sósavoldatot. Ezután becsepegtetjük 6,9 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A nitrozo-köztiterméket 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az észteres fázist szárítjuk és éteres sósavoldat feleslegével kezeljük. Az így elváló olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az éluálást metanol-diklcr metán (1 : 9) eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat rotációs bepárlóval bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük és a szilárd anyagot leszivatjuk. Hozam: 6,7 g Olvadáspont: 158 ‘C (bomlás közben). e)3-(Ciklohexil-amiho)-szidnonimin-hidrogén-klorid 4 g 3-[N-(terc-butil)-N-ciklohexil-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid 30 ml tömény etanolos sósavval készült oldatát szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk, majd rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az éluálást diklór-metán-metanol (9 : 1) eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásával kapott maradékot izopropil-acetáttal elkeverjük és leszivatjuk. Hozam: 2,5 g Olvadáspont: 90 *C (bomlás közben). 5. példa 3-[(2-Hidroxi-cildohexil)-amino]-szidnonimin-hidrogén-klorid előállítása a) N‘ -(terc-Butil)-N1 -(2-hidroxi-cildohexil)-hidrazin-hidrogén-klorid 38,8 g N-nitrozo-(terc-butil)-(2-hidroxi-ciklohexil)-amin oldatához - amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,2- -epoxi-ciklohexánt terc-butil-aminnal 150 *C-on autoklávban melegítünk, majd nátrium-nitrit/sósavval nitrozálunk - nitrogén atmoszférában 1 g-os részletekben, 2 nap alatt 10 g lítium-alanátot adunk, miközben az elegyet 50 *C-on melegítjük. A lítium-alanát feleslegét az elegy lehűtése után 50 ml metanol, majd 75 ml víz óvatos becsepegtetésével megsemmisítjük. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban felvesszük, az elkülönülő vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk és újra bepároljuk. Az így kapott olajat 20 ml etanolban és 150 ml terc-butil-metil-éterben oldjuk, és a hidrazin-hidrogén-kloridot éteres sósav hozzáadásával kicsapjuk. Hozam: 28,5 g Olvadáspont: 145 ‘C (bomlás közben). b) 3-[(2-Ilidroxi-cHdohexil)-anúno]-szidnoninún-hidrogén-klorid 13,35 g N,-(terc-butil)-N,-(2-hidroxi-ciklohexil)-hidrazin-hidiogén-klorid, 3,1 g nátrium-cianid és 50 ml víz elegyéhez jégfürdőn való keverés közben cseppenként 5,7 g 39%-os formalinoldatot adunk. Az elegy pH- ját 7-7,5-re állítjuk, és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keveijük. A pH-t ezután tömény sósavoldattal 1-re állítjuk, és cselenként hozzáadjuk 6 g nátrium-nitrit 25 ml vízzel készült oldatát. Egy óra múlva a nitrozovegyületet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Két nap múlva a csapadékot leszivatjuk és izopropanol-etilacetát-elegyből álkristályosítjuk. Hozam: 4,5 g Olvadáspont: 174-175 *C (bomlás közben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
