203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 203 085 B 6 amino te trazol (V) általános képlett! karbonsavakkal való reakciójára abban áll, hogy körülbelül mólegyenértékű mennyiségű amint és savat vízelvonó szer jelenlétében reagáltatunk. Ehhez például polifoszforsavak jönnek számításba, amelyek azután egyidejűleg oldószerként szolgálnak, vagy klórhangyasav-izobutilész terek protonmentes poláros oldószerek, így például dimetíl-formamid jelenlétében. A reakciók 50 *C és 200 *C közötti hőmérsékleten mennek végbe. Az (I) általános képletnek megfelelő végtermékek víz vagy vizes ásványi sav, így sósav vagy kénsav, hozzáadásával kicsaphatók és szűrés után átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton úsztíthatók. Egy további előnyös módszer az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításiba abban áll, hogy körülbelül mólegyenértékű mennyiségű (VI) képletű amint és (V) általános képletnek megfelelő savat reagáltatunk valamely alkalmas oldószerben körülbelül egyenértéknyi mennyiségű halogénező szerrel, így foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal vagy tionilkloriddal, szobahőmérséklet és az elegy visszafolyatása közötti hőmérsékleten. Alkalmas oldószerek a metilén-klorid, széntetraklorid, dietiléter, toluol, xilol vagy a klórbenzol. A termék általában kicsapódik az oldatból és szák réssel elkülöníthető. Szükség esetén a reakcióelegyet betöményíthetjük addig a pontig, amelynél a termék kezd kicsapódni az oldatból. További kondenzáló szerekként ennél a reakciónál savas kationcserélők, szulfóniumsók, kénsavhalogenidek, 2-haIogén-piridiniumsók, foszfóniumsók, N.N’-diciklohexil-karbodiimid és a karbonil-biszimidazol jönnek számításba. Abban az esetben, ha a karbonsavak helyett észtereiket alkalmazzuk, akkor speciális oldószerek jelenlétében vagy oldószerek nélkül dolgozunk 20 *C-tól az elegy forrásáig terjedő hőmérséklettartományban. Előnyösen a körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségű amin és észter reakcióját polifoszforsavban 50 *C és 200 *C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, de dolgozhatunk valamely közömbös oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban, toluolban, klórbenzolban is, a legkedvezőbb valamely bázis, mégpedig egy vagy több egyenértéknyi bázis, így nátrium-etanolát vagy butillítium vagy nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-szulfoxidban. Amennyiban az (V) általános képletnek megfelelő karbonsavak helyett azok anhidridjét alkalmazzuk, akkor a (VI) képletű aminnal való reakciót már alacsony hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen valamely közömbös oldószerben, így diklór-metánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, szobahőmérséklet és 60 *C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. Az amint és az anhidridet körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, amikoris általában exoterm reakció indul meg. A reakció lejátszódása után annak teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet egy ideig még enyhén melegítjük. Abban az esetben, ha a karbonsav helyett savhalogenidet használunk, akkor a legkedvezőbben -10 ‘C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ez esetben előnyösen úgy járunk el, hogy Schotten-Baumann szerint az amin vizes oldatához, amely még valamely bázist, így alkáliliidroxidot, nátrium-karbonátot vagy piridint tartalmaz, a savkloridot jéggel való hűtés közben lassan hozzácsepegtetjük és ezt követően még bizonyos ideig állni hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten. Ez a reakció nem csak vízben játszódik le, hanem szerves oldószerekben, így metilén-kloridban, éterben, benzolban vagy toluolban is végbemegy. Savmegkötő szerek adagolása nélkül is közel mennyiségileg lehet az aminokat karbonsav-kloridokkal acilezni, ez esetben az amint és a karbonsav-kloridot közömbös oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban vagy toluolban, a gázfejlődés befejeződéséig melegítjük, amely körülbelül 1-24 óra hosszat tart Abban az esetben, ha savmegkötő szert, így trietil-amint vagy piridint adunk kis feleslegben az elegyhez, akkor a reakció már -10 'C és szobahőmérséklet között is lejátszódik. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű karbonsavakat imidazolidjukká alakítjuk. Az átalakítást célszerűen úgy végezzük, hogy a savat N,N-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, toluolban, benzolban vagy dietil-éterben, a karbonsav-imidazolidot reakcióképes észterré alakítjuk, majd ezt (VI) képletű tetrazolilaminnal reagáltatjuk és így az (I) képletnek megfelelő karbonsav-tetrazolilamidot kapjuk. Azok az (V) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben X = O jelentésű, többek között a 239 907. számú közzétett európai találmányi bejelentésben vannak leírva vagy az ott megadott eljárás szerint állíthatókelő. Az (I) általános képletű vegyületeknek (VII) általános képletű malonsavból való előállítását (d, eljárás) hasonló módon végezzük. Ennek során a (VII) általános képletű vegyületből és egy mól karbonil-biszimidazolból a monoimidazolidot állítjuk elő, ezt utána például 4-nitrofenollal reagáltatjuk és így aktivált monoésztert kapunk; majd egy mól 1H-5-aminotetrazolt adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 50-80 ’C tartományban tartjuk, amikoris megtörténik az amidképződés és a dekarboxilezés. Oldószerként ebben az esetben előnyösen DMF-et vagy DMSO-t alkalmazunk. A tetrazolilamiddá való kondenzálást azonban más kondenzáló szerekkel, illetve a monoaktivált (VII) általános képletű malonsavak más formáival, például alkalmas karbodiimidekkel, szintén elvégezhetjük. A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (Vni) általános képletű védett aminoalkil-fenolokból és valamely (IX) általános képletű halogén-karbonsav-N-tetrazolilamidból is, célszerűen vizes alkálihidroxid és etanol elegyében. Más reakciókörülmények, például a kondenzálás kálium-karbonáttal, alkalmas oldószerekben, így például butanon-2-ben, vagy nátrium-hidrid segítségével DMF-ben vagy DMSO-ban ugyancsak megfelelnek. A Z3 = benzil-védőcsoport eltávolítását hidrogénezéssel végezzük, alkoholokban, így metanolban vagy etartóiban, hidrogénklorid (metanolos sósav) jelenlétében palládium/szén katalizátoron 20 *C és 80 *C közötti hőmérsékleten egészen 8 bárig teijedő nyomáson. A (in) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, liogy a (XII) általános képletű aldehideket nitrometánnal reagáltatjuk és ezt követően a (XIII) általános képletű nitrosztirolt hidráljuk és redukáljuk. A (XII) általános képletű nitrometán reakcióját úgy végezzük például, hogy a komponensek metanolos oldatához hidegen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
