203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 085 B 2 A találmány teírazol i(csoportot tartalmazó szulfonamidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A ictrazolilcsoportot tartalmazó új szulfonamid-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, írifittor-metii-csopoit vagy cianocsoport, ss énéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, X vsgyértékkötés, oxigénatom, karbonilcsoport vagy €HOH~ csoport, A '/égyéitékköt&i vagy karbonilcsoport, H egyériékkötés vagy -NH- csoport lehet Az eljárás kiterjed az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek készítésére is. Arra az esetre, ha az (I) általános képletű vegyiiletek sszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor a találmány szerinti eljárás magában foglalja az optikailag Aktív vegyületek és racém elegyek előállítását is. Az (I) általános képletű új vegyületek kitűnő antagonist hatást mutatnak a Thromboxan-A2, valamint, prosz^gíandm-endoperoxidok ellen. A vegyületek gátolják a vérlernezkék aggnegációját és akadályozzák a sima sorozat összehúzódását, valamint a bronhusz összehúoáásk. E vegyületek ezenkívül értékes gyógyszerhaiór vágok a veseműködés kóros változásainak a kezeié«éhez Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik azt, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket olyan győgysze;készítmények hatóanyagaiként alkalmazzuk, amelyek például szív- és érrendszeri betegségek és asztma gyógyítására, valamint a tüdősokk megelőzésére használhatók. Az ilyen gyógyszerkészítményeket feltovábbá szervátültetéseknél és vesedialim.-mü, de alkalmasak a gyomorfekélyek visszalakulá"áíiáka tneggáüására is. Különös jelentősége van annak, hogy ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak a trom• Av isos folyamaté kedvező befolyásolására vagy megöiatíáiyozására. Felhasználhatók továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a perifériás artériás elzáródástól eredő betegségek kezelésére, valamint például az ügyi vérellátási zavarok megszüntetésére és gyógyítására. Az R alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ezek közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, tzop-opil-, butil-, szek-butU-, terc-butil-csoportok. Halogénatomokként a fluor-, klór- és brómatomok jönnek számításba, amelyek közül a klór- és a brómatom részesül előnyben. A helyettesítés a jobb fenilgyűrűn előnyösen 3-as vagy 4-es lielyzetben van. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n értéke 2. Az (1) általános képletű, tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonarnid-származékokaí úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fentiekkel egyezik, vagy ennek reakcióképcs származékát, egy (Hl) általános képletű vegyü- Jeitcl - amelyben A, B, X, n és in jelentése a fenti - reagáltatjuk vagy b) valamely (IV) általános képletű nitrilt, amelyben R, A, B, X, n és m jelentése a fenti, a HN3 képletű rtilrogénhidrogénsavval vagy sójával reagáltatiuik, vagy c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá-I sára, ahol A jelentése CO- és B jelentése -NH-csoport, valamely (V) általános képletű karbonsavat, amelyben R, X, n és m jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, azaz valamely észtert, előnyösen metil-, ciano etil- vagy p-nitro-fenil-észtert, anhidridet, amidet, előnyösen egy imidazolidot vagy savhalogenidet, előnyösen egy savkloridot vagy savbromídot, egy (VI) képletű 5-amino-l,2,3,4-tetrazollal (adott esetben hidráiként) reagáltatunk, vagy d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá-I sára, ahol A jelentése CO-, B jelentése -NH-csoport és m értéke 1, valamely (VII) általános képletű helyettesitelt malonsavat, amelyben R és n jelentése a fenti, és X ! oxigénatom vagy CO-csoport, vagy a két karboxilcsoport egyikének valamely reakcióképes származékát egy (VI) képletű 5-amino-l,2,3,4-tetrazollal (adott esetben hidrát formájában) reagáltatjuk és ezt követően a szabad karboxilcsoportot a dekarboxilezésnek megfelelő körülmények között eltávolítjuk, és ezt követően kívánt esetben egy X helyén do csoportot viselő (I) általános képletű vegyületet X helyén ^2 CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek a szakirodalomból. A (III) általános képletű vegyületek részben újak. így például önmagában ismert módon olyan vegyületeket, amelyekben X = O, B = J^NH és A = CO, egy, az aminocsoporton védett aminoalkil-fenolnak egy halogén-karbonsavval való reakciójával és ezt követően a karboxilcsoportnak (VI) általános képletnek megfelelő 5-aminotetrazollal történő kondenzálásával kaphatunk. Ezeket a vegyületeket továbbá egy, az aminocsoporton védett (VIII) általános képletű aminoalkil-fenolnak, amelyben Z'Z2- például egy benziloxikarbonil-aminocsoportot vagy egy ftáliminocsoportot vagy egy acilamino- vagy benzilamino- vagy dibenzilaminocsoportot jelent, de képviselhet egy arilszulfonil-acilamino- vagy egy arilszulfonil-alkilamino-csoportot is, egy (IX) általános képletű vegyülettel való kondenzálásával, amelyben X’ valamely reakcióképes csoport, előnyösen lialogénatoin vagy alkil (aril)-szulfonil-csoport, m értéke a fent megadott és Z3 valamely védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, és adott esetben a megmaradt Z'Z2, valamint a Z3 védőcsoportok ezt követő eltávolításával, is előállíthatjuk. Egy más előállításmód szerint hidroxi-benzaldehidekből indulunk ki, amelynek során valamely (X) általános képletű halogén-karbonsavval kondenzálunk egy hidroxi-benzaldehidet és a (XI) általános képletnek megfelelő vegyületet lH-aminotetrazollal reagáltatjuk cs így (XII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XII) képletű vegyületet nitromelánnal kondenzáljuk és a keletkező (XIII) általános képletű nilrosztiroll hidráljuk és redukáljuk, ily módon a kívánt (III) általános képletű vegyületekliez jutunk. Más változat szerint egy (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt először egy (X) képletű halogén-karbonsavval és utána 1 H-5-aminolclrazollal reagáltatunk, amelynek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
