203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 078 B 6 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-iI)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,-2,1 ]-hept-endo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,-2,l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2,1 ]hept-endo-2-iI)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(exo-3-bcnzolszulfonamido-biciklo[2,2,2]okt-endo-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3ß,5ß)-7-5(Z)-3-benzolszulfonamido-biciklo[3,l ,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3a,5ß)-7-5(Z)-(3-benzoIszulfonamido-biciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (la,2a,3ß,5a)-7-5(Z)-(3-benzoIszulfonamido-biciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3ß,5ß)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6,6--dimetil-biciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (la,2a,3ß,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6,6- -dimetil-biciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (la,2a,3ß,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6--oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (la,2a,3a,5a)-7-5(Z)-(3-benz.olszulfonamido-6- -oxabiciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3ß,5ß)-7-5(Z)-(3-benzoIszulfonamido-6--oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3cx,4ß)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido6- -oxabiciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (lß,2a,3ß,5ß)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-tiabiciklo(3,l ,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; (la,2a,3a,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-tiabiciklo|3,1,0J-hexán-2-il)-5-hcpténsav; (la,2a,3ß,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6--tiabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hcpt-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(E)-7-(endo-3-bcnzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciikio[3,1, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(E)-7-(exo-3-benzoIszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-endo-2-il)-5-hepténsav; 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]hept-endo-2-il)-5-hepténsav; optikailag aktív izomerjeik és sóik. Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek például alkálifémsók, úgymint lítiumsó, nátriumsó vagy káliumsó, vagy alkálifémsók, úgymint kalciumsó, vagy ammóniumsó, vagy szerves bázisokkal, úgymint trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal-, N-mctil-morfolinnal vagy piridinnel képzett sók, vagy aminosavakkal, úgymint glicinncl, valinnal vagy alaninnal képzett sók. Az alábbiakban ismertetett reakcióvázlatokban a megfelelő vegyületeket minden lépésben egyik enantiomerjük formájában ábrázoljuk. Az optikailag aktív vegyületek abszolút konfigurációját R, illetve S betűvel jelöljük vegyületszámuknál. (í-1) reakcióvázlat (1) lépés Az (I) képletű vegyület aktív metiléncsoportjába allilcsoportot viszünk be, ehhez allilezőszert, úgymint egy allil-halogenidet, például allil-kloridot, allil-bromidot vagy allil-jodidot használunk. Katalizátorként egy viszonylag erős bázist - például nátrium-amidot, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet vagy lítium-diizopropil-amint - használhatunk. Oldószerként célszerűen étert, úgymint tetrahidrofuránt, étert, dietilénglikol-metilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk. A reakciót-78 'C és 25 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (2) lépés A (II) képletű vegyület 3-ketoncsoportját oximmá alakítjuk. Az oximképzést végezhetjük hidroxil-amin-hidroklorid vagy nátrium-hidroxi-aminoszulfát alkalmazásával, bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-acetátot, és oldószerként metanolt vagy etanolt. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (3) lépés A (III) képletű oximot a (IV-1) képletű aminná redukáljuk, amelyet azután tisztítás nélkül vcdőcsoporttal látunk el. A redukálást végezhetjük redukálószerrel, úgymint cinkkel sósavban, ón(II)-kloriddal sósavban vagy lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetiléterben, etanolban vagy metanolban. A reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük néhány óra hosszat. Az aminocsoport megvédésére a szokásosan alkalmazott védőcsoportokat - úgymint benzil-oxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil- - csoport, trifenil-metil-csoport - használhatjuk. A reakció során szükség esetén, adagolhatunk bázist, úgymint piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy trietil-amint. Oldószerként használhatunk diklór-metánt vagy kloroformot és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (4) lépés A (IV-2) képletű vegyület allilcsoportjának kettős kötését oxidáljuk epoxiddá. Oxidálószerként használhatjuk hidrogén-peroxid és egy átmeneti fém kombinációját, vagy egy peroxisavat vagy peroxisavésztert, például perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, monoperftálsavat, monopermaleinsavat, pcrtrifiuor-ecetsavat, m-klór-perbcnzoesavat, vagy p-nitro-perbenzoesavat. Oldószerként használhatunk étert, például etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot A reakciót 0 'C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (5) lépés Az (V) képletű epoxidot átalakítjuk (VI) képletű aldehiddé úgy, hogy egy szénatomot eltávolítunk a hidratációval kapott glikol oxidativ hasításával. Oxidálószerként - amely hidratáló katalizátorként is szolgál - használhatunk perjódsavat vagy ortoperjódsavat. Célszerűen olyan oldószert használunk, amely vízzel elegyedik, úgymint éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol vagy etanol. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
