203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 078 B 2 A találmány tárgya eljárás új biciklusos szulfonamid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására; a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tromboxán által kiváltott tünetek kezelésére alkalmasak. A találmány az (I) általános képletű új vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására vonatkozik, amelyek trombózisellenes, ér- és hörgőszűkületet gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil -csoport vagy halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-7 szálatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X jelentése 1-8 szénatomos alkilén- vagy 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amely fluoratom helyettesítőt tartalmazhat és a láncot kénatom, oxigénatom és feniléncsoport, kénatom és feniléncsoport vagy feniléncsoport szakíthatja meg; Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy oxigén- vagy kénatom, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 1 vagy 2. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek egy része a következő általános képletekkel ábrázolhatok: - ha az (I) általános képletben m értéke 0 és n értéke 2 - (IA) m értéke 0 és n értéke 1 - (EB) m értéke 1 és n értéke 0 - (IC) m értéke 1 és n értéke 1 - (ID) amely képletekben R1( R2, R3, X és Y jelentése a fenti. Még közelebbről a találmány szerinti vegyületek az (la)—(Ih) általános képletekkel jellemezhetők a következőképpen:- ha az (I) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése metiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2 - (la), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, m értéke 0, n értéke 2 - (Ib), Rs jelentése hidrogénatom, Y jelentése viniléncsoport, m értéke 0, n értéke 1 - (Ic), R3 jelentése metilcsoport, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 0, n értéke 2 - (Id), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése etiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2 - (le), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése metiléncsoport, m értéke 1, n értéke 0 - (If-a), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 1, n értéke 0 - (If-b), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 0 - (Ig-a), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése kénatom, m értéke 1, n értéke 0 - (Ig-b), R3 jelentése hidrogénatom, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 1, n értéke 1 - (Ih), amely képletekben R,, R2 és X jelentése a fenti. Ha a vérlemezkékre trombin hat, a ciklooxigenáz enzim aktiválódik. A ciklooxigenáz aktiválása révén a vérlemezkékben, a véredények falában és számos más sejtben tromboxán-A képződik enzimes úton, arachidonsavból prosztaglandin-G2-n és -H2-n keresztül. Ez a termék többféle fiziológiás, illetve patogén hatást fejt ki eredményesen. Elsősorban hatékony vérlemezke agglutináló hatását és a hörgők, az agyi koronáriák és a tüdő artériák sima izomzatút összehúzó hatását tekintik úgy, mint keringési és légúti megbetegedések - mint például az angina pectoris, a miokardiális infarktus, a ccrcbrális infarktus és a tüdőasztma - létrejöttével és előrehaladásával kapcsolatos tényezőket Ezen túlmenően azt is állítják, hogy még 1010 -1(1" M koncentrációban is erős hatást fejt ki. Ezért fokozott figyelmet fordítanak tromboxán-A2-antagonisták és -inhibitorok kifejlesztésére trombózisellenes, vazokonstrikciót gátló, illetve bronchokonstrikciót gátló szerként. Tekintetbe véve azonban azt, hogy az inhibitorok a tromboxán-A2 mellett a prosztaglandinokra is hatnak, amelyeknek többféle fontos szerepük is van, az inhibitorok alkalmazása bizonyos nehézségeket okoz, és a felhalmozódott szubsztrátok, úgymint a prosztaglandin-H2, ellenőrizhetetlen tromboxán-szerű káros hatásokat okoznak. így különösképpen az antagonisták kifejlesztésére fordítanak figyelmet Sikerült előállítanunk az (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékokat, és azt találtuk, hogy ezek az új vegyületek hatásos tromboxán-A2-receptor antagonisták, kémiailag és biokémiailag stabilak. A miokardiális infarktus és a cerebrális infarktus fő rizikófaktorának tekintett ateroszklerőzis általában az arteriális érbelhártyában kezdődik mukoid felhalmozódással és fibroblaszt képződéssel, amelyet később degenerálódás, lipid és koleszterin lerakódás és az érbelhártya szövet destrukciója és atheromastia-ja követ, nagyfokú és lokalizált hipetrófia fokozatos képződésével az érbelhártyában. Az ateroszklerőzis kiváltó okának régóta a trombus képződést és a fibrin lerakódást tekintik, de az, hogy a közelmúltban Samuelsson és munkatársai felfedezték a tromboxán-A2-t (TXA^ és Vane és munkatársai felfedezték a prosztaciklint (PGIi), felfedte, hogy kölcsönhatás van a vérlemezkék és a véredények fala közötL A vérlemezkéknek fontos szerepet tulajdonítanak az ateroszklerőzis kialakulásában és előrehaladásában. Felismerték ezért, hogy a trombózisellenes szerek, különösen azok, amelyek gátolják a vérlemezkék agglutinálóját, hatásosak az ateroszklerotikus betegségek kezelésében. A szokásos trombózisellenes szereken kívül, mint amilyen a heparin és a kumarinvegyületek, bizonyos típusú prosztaglandinokról is tudják, hogy hatásos vérlemezke agglutinációt inhibitáló hatásuk van. Ezeknek a tényeknek az alapján a prosztaglandinszármazékok nagy figyelmet keltettek, mint lehetséges trombózisellenes szerek. így például kifejlesztették a p rosztaglandin-Ei és -I2 receptorok agonistáinak analógjait. Mivel a tromboxán-A2 hatásos vérlemezke agglutináló és vazokonstrikciós vegyidet, kifejlesztetek tromboxán-A2 szintézisét inhibitáló vegyületeket, például ciklooxigenáz inhibitorokat és tromboxán-szintetáz-inhibitorokat, és tromboxán-A2 receptor aniagonistákaL A tromboxán-A2 receptor antagonisták közé tartozik a 13-APA [Venton, D. L. és munkatársai: J. Med. Chem., 22, 824, (1979)], a PTA2 [Lefer, A. M. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76,2566, (1979)], aBM-13177 [Lefer, A. M. és munkatársai: Drugs of Today, 21,283, (1985)], az SQ-29548 [Ogletree és munkatársai: J. Pharmacol. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
