203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B 7 8 A találmány szerinti eljárással előállított száraz por készítmények hígítóanyagként előnyösen finom eloszlású cukrot tartalmaznak és előnyösen zselatin borítású kapszula készítmény formájában állítjuk elő őket. 5 Az aeroszol készítmények vagy por vagy folyadék cseppeket biztosító készítmények. Ezek előnyösen folyadék állapotú vivőanyagot tartalmaznak, amelyek forráspontja atmoszférikus nyomáson kevesebbmint 18 °C. Az aeroszol készítmények általá- 10 ban 50-99,9 t%-ban tartalmazzák magát a készítményt és ezek hatóanyagtartalma általában 0,1 -20, előnyösen 21%. Ezen készítmények egyéb hordozóanyagot is tartalmazhatnak, így például folyékony halmazállapotú nem ionos vagy szilárd ionos fel- 15 ületaktív anyagot vagy egyéb szilárd hígítóanyagot, amelyek részecskemérete hasonló nagyságrendű mint a hatóanyagé, vagy mindkét típusú hordozóanyagot is tartalmazhatja. A felületaktív anyag mennyisége általában 0,01 -20 t%, előnyösen keve- 20 sebbmint 11%. A találmány szerinti aeroszolos készítmények, amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen, előnyösen vivőanyagot, társoldószert vagy oldószereket és előnyösen antioxidáns stabilizátort 25 tartalmaznak. A társ-oldószer mennyisége 5-401%, előnyösen kevesebb mint 201%. A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk adott esetben steril vizes vagy hígított alkoholos oldat formájában is, amelyeket köd vagy permet ké- 30 szítményekben alkalmazunk, amelyeknél gyorsított levegő áramot alkalmazunk a finom eloszlású köd vagy csepp részecskék előállítására. Ezek a készítmények általában ízanyagot, így például nátriumszacharint és illékony olajat is tartalmaznak. A ké- 35 szítmények tartalmazhatnak továbbá még puffer anyagot és felületaktív anyagot is, továbbá konzerválószerként például metil-hidroxi-benzoátot. A nazális alkalmazásra felhasználható készítmények általában por készítmények, amelyek részecs- 40 ke mérete 20-500 pjn közötti érték és amelyeket beszippantással adagolunk, azaz az orrjáraton keresztül végzett gyors inhalálással egy erre a célra alkalmaz tartályból. A fentiekben említett adalékanyagokon kívül a 45 találmány szerinti eljárással előállított készítmények tartalmazhatnak még további egy vagy több alkotórészt, így például hígítóanyagokat, puffer-, ízesítő, kötő, felületaktív, sűrítő, kenő, konzerváló (antioxidáns, például metil-hidroxi-benzoát) vagy 50 emulgeáló anyagokat is. A készítményeket elkeverhetjük még további gyógyhatású anyagokkal is, így például egy vagy több antibiotikummal, gomba-ellenes vagy vírus-ellenes vagy anti-hisztamin (különösen perif ériálisan ható anti-hisztamin)-anyaggal. 55 A találmány értelmében ezeket az anyagokat azonban a (II) általános képletű hatóanyaggal együtt nemcsak a fentiekben említett készítmények formájában, hanem csupán egyszerű keverék forrnájában is alkalmazhatjuk. 60 Az anti-hisztamin hatású anyagokkal való kombináció különösen előnyös anti-asztmatikus alkalmazásnál. Az anti-hisztamin szereket például a 859 959A vagy 117 302A számú európai szabadalmi bejelentésbn leírt vegyületek köréből választjuk, és a 65 mennyiségeket is az ott megadottak alapján határozzuk meg. Különösen előnyösen például a következő vegyületeket alkalmazzuk: (E)-3-(6-(3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lE-enil-(2-piridü)-akrilsav, (E)-3-(6-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lE-enil-(2-p iridil)-propionsav, (E)-l-(4-metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidino-prop-1 -én (tripolidine). A (Ú) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő: a) egy (ül) általános képletű vegyületet a képletben R9 jelentése Ar-(0-Ar’)q - -CH-CH-C- általános képletű csoport w Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben, ha Z1 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ár, L, Ar’, Y, V, W és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrolitikusan lehasítható csoport, így például alkanoil - vagy aroil-csoport, előnyösen benzoü-csoport - alkalmas bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal reagáltatunk. A találmány szerinti a) eljárásnál alkalmazott (ül) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z1 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ketont oximmá alakítjuk, így például hidroxil-aminnnal végzett reagáltatással, poláris oldószerben, így például metanolban. A ketont vagy kereskedelmi forgalomból szerezzük be, vagy pedig a megfelelő aldehidből, például vizes nátriumhidroxid/-aceton eleggyel vagy dimetü-acetil-metil-foszfonáttal vízmentes kálium-karbonát jelenlétében végzett reagáltatással állítjuk elő a megfelelő oldószer alkalmazásával (oldószer, így például tetrahidrofurán THF) alkalmazásával. A találmány szerinti a) eljárásnál, függetlenül attól, hogy Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, az acilezöszer előnyösen a megfelelő anhidrid vagy aktivált sav, így például savhalogenid, így például acetil-klorid. Amennyiben a fenti (ül) általános képletű vegyületben Z1 jelentése védőcsoport, az lehet például valamely következő csoport: acetil-, benzil-, O-benzil, tritil, tetrahidropiranil, O-tetrahidropiranil, O- terc-butil- vagy benzoil-csoport. A védőcsoportokat általában savas vagy bázikus kezeléssel vagy hidrogénezéssel végezzük ismert eljárások szerint. Általában a megfelelő oldószer, a megfelelő védőcsoportok és azok eltávolításának módja a következő irodalmi helyen van ismertetve: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Egy módszer szerint eljárhatunk például úgy, hogy a O-benzU-csoportot 5%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítjuk el, vagy pedig a O-tetrahidropiranil-csoportot például piridinium-paratoluol - szulfát jelenlétében metanolban, visszafolyatás mellett végzett melegítéssel távolítjuk el. A találmány szerinti c) eljárásnál alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkin-vegyületből részleges redukcióval állítjuk elő. A redukciót megfelelő katalizátor, így például Lindlar katalizátoron végzett kvantitatív hidrogénezéssel y 5
