203074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-karbonsavszármazékok előállítására
HU 203074 A 1 2 A találmány tárgya új eljárás a-amino-kakrbonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható aamino-karbonsavszármazékok az (I) általános képlettel - amely képletben * olyan szénatomot jelez, amely vagy a molekulák túlnyomó részében S-, vagy a molekulák túlnyomó részében R-konfigurációjú; és R jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidroxi- vagy 1-4 széantomos alkoxicsoport; vagy R 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztitutált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy R jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy alkálifématom - jellemezhetők. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szabad alakjai és sói is. A leírás során használt általános fogalmak jelentése a következő; Az „1-4 szénatomos kifejezés 1-től legfeljebb 4- ig terjedő számú szénatomot tartalmazó szerves csoportokat jelöl. 1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy erc-butilcsoport. Rz alkálifématomként főleg nátriumot jelent. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport vagy a négy izomer butoxicsoport valamelyike. Az 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1- 4 szénatomos alkilcsoport például benzil- vagy különösen 1-fenil-etilcsoport. A * jelzés, ami egy olyan szénatomot jelöl, amely molekulák túlnyomó többségében S- vagy a molekulák túlnyomó többségében R-konfigurációban van, azt a körülményt fejezi ki, hogy az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat ezt a szénatomot tekintve nem racemátokként, hanem túlnyomóan tiszta enantiomerekként kapjuk. A „túlnyomóan tiszta” fogalom az (I) általános képletű vegyületekkel öszszefüggésben egy racemát 50:50 megoszlásától annyiban eltérő enantiomermegoszlást jelent, hogy ez a megoszlás az R- vagy az S-forma javára legalább 90-10, előnyösen legalább 95:5 és különösen 98:2-től 100:0-ig terjedő. Emellett a túlnyomórészt S-formát tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes ACE-inhibitorok vagy ezek intermedierjei. Ez a hatóanyagcsoprot az elmúlt években növekvő jelentőségre tett szert. Kibővíti a rendelkezésre álló hipertenzió elleni szerek hatásosságát és ezáltal a terápiás lehetőségeket a magas vérnyomás elleni küzdelemnél. A hatásos ACE-inhibitorok egy soránál (lásd például az 50 850 és 72 352 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseket) a (VI) általános képlettel - amely képletben R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és a * jelzés egy olyan szénatomot jelöl, amely S- konfigurációjú -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ábrázolt szerkezeti részlet a lényeges. A (VI) általános képletben jelenlevő nitrogénatom és a (VI) általános képletben meglevő szomszédos szénatom közötti kötés az eddig ismertté vált eljárások szerint - ld. a fenti európai bejelentéseket - például úgy hozható létre, hogy az (A) reakcióvázlatban szereplő valamüyen (VE) általános képletű vegyületet reduktív alkilezési körülmények között valamilyen primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk, vagy a (B) reakcióvázlatban szereplő valamilyen (Villa) általános képletű a-bróm-karbonsav-észtert reagáltatunk valamilyen primer vagy szekunder aminnal, vagy a (C) reakcióvázlatban szereplő valamilyen (Vmb) általános képletű telítetlen vegyületet reagáltatunk valamüyen primer vagy szekunder aminnal - ahol a reakcióvázlatban szereplő képletekben R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az (A) és (B) reakcióvázletok szerinti eljárásokkal a (VI) általános képlettel ábrázolt S-konf igurációjú szerkezeti részlettel rendelkező kívánt vegyületek közvetlen úton nem nyerhetők. A kapott racém anyagot racemát-szétválasztásnak kell alávetni, ami a bevitt anyag legalább 50%-ának elvesztését eredményezi. Mivel a (VI) általános képletű szerkezeti részben levő nitrogénatom abban az időpontban, amikr az (A) vagy (B) reakcióvázlat szerinti reakció végbemegy, legtönnyire már egy komplex királis molekula alkotórésze, egy legalább 50%-os anyagveszteség egy ACE-inhibitor teljes szintézisének ebben késői időszakában nem lehet megnyugtató. A (C) reakcióvázlat szerinti eljárással ugyan valamivel kedvezőbb izomermegoszlás érhető el, mint egy racemáté, mégpedig egészen 2:1 -ig terjedő megoszlás, azonban még egy további reakciólépésnek, egy redukciónak kell következnie. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló jelen találmány szerinti eljárás kiküszöböli az előbbiekben leírt hátrányokat. Ezen eljárás szerint olyan (III) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; kiindulva, amelyek a (VI) általános képlettel ábrázolt szerkezeti részletet tartalmazzák, 50%-osnál magasabb kémiai kitermelések érhetők el. A jelen találmány szerinti eljárás alapja többek között az, hogy a (III) általános képletű vegyületek primer vagy szekunder aminokkal említésre méltó racemizáció vagy eliminációs termékek keletkezése nélkül reagáltathatók. Ilymódon inverzió közben magas kémiai és optikai kitermeléssel kapunk a (VI) általános képlettel ábrázolt szerkezeti részletet tartalmazó vegyületeket, amikor olyan (Hl) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében a * egy olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében R-konfigurációban van. Ugyanígy olyan (Hl) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében a * olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében S- konfigurációban van, a (VI) általános képlettel áb-2
