203068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[3,4-diszubsztituált-fenil]-3-metil-vajsavak és optikai izomerjeinek és ezek alfa-ciano-m-fenoxi-benzil észtereinek előállítására
HU 203068 B 11. példa 2.5 g racém 2-(3,4-dihidroxi-fenU)-3-metil-vajsavat 16 ml metanolban 55 'C-on reagál tatunk 0,8 g (-)-l-fenil-etilaminnal. Az elegyet +10 *C-ra hűtjük, a kristályos sót szűrjük. A sót 10 ml vízben szuszpendáljuk, 36%-os sósavval pH-1 -ig savanyítjuk, 3x20 ml kloroformmal extraháljuk. Akloroformos oldatot bepároljuk, a maradék 0,6 g (+)-2-(3,4- dihidroxi-fenil)-3-metil-vajsav, [a]D- +10,3" (c:l, kloroform). A sóképzés anyalúgját vákuumban bepároljuk és a maradékot a sóval azonos módon dolgozzuk fel. A kapott (-)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-metü-vajsav tömege 1,7 g [a]D= -3,5" (c: 1, kloroform). 12. példa 2.5 g [a]D- +10,3" (c:l, kloroform) forgatóképességű (+)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-metil-vajsavat 1 g(-)-l-fenil-etilaminnal 15 ml metanolban reagáltatunk és a kivált diasztereomer sót metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ásó bontását a 11. példa szerint végezzük. A termék 0,6 g (+)-2-(3,4-dihidroxifenil)-3-metil-vajsav, [a]D- +39" (c:l, kloroform). 13. példa 2.5 g [a]D- -11* (c:l, kloroform) forgatóképességű (-)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-metil-vajsavat 1 g (+)-l-fenil-etilaminnal a 12. példa szerint újrareszolváljuk. A tennék (-)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3- metil-vajsav0,6g [a]D- -39* (c:l, kloroform). 14. példa 3,3 g 2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-metil-vajsav-lfenil-etilammónium sót 25 ml toluolban 3,3 g alfaciano-m-fenoxi-benzü-toziláttal 70 °C-on 3 órát kevertetünk, majd a reakcióelegyet 20 "C-ra hűtjük és 3x10 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10 ml vízzel mossuk, bepároljuk. A maradékot 10 ml metilalkoholban 0 *C-on kevertetjük egy órát, a kikristályosodott alfa-ciano-m-fenoxi-benzil-tozilát maradékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék észtert szilikagéllel töltött oszlopon benzol-etilacetát - 8:1 eleggyel kroamtografáljuk, a terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradék tömege 2,54 g 2-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-metü-vajsav-alfaciano-m-fenoxi-benzilészter, n. 1,5621. Jellemző sávok az infravörös spektrumban: 3400, 1740, 1500,1400,1260 cm'1; 'H-nmr adatok (ppm): 0,87; 1,35; 4,21; 6,03; 6,7-7,85. 15. példa 3.6 (-)-2-(3,4-dometoxi-fenil)-3-metil-vajsav(+)-l-fenil-etilammónium sót 30 ml toluolban 3,3 g alfa-ciano-m-fenoxi-benziltoziláttal 65 ‘C-on 5 órán át kevertetünk, majd lehűtjük és a 14. példa szerint dolgozzuk fel. A nyers észtert szilikagél töltetű oszlopon benzol - kloroform - 4:1 arányú eleggyel kromatografáljuk, a terméket tartalmazó frakciót bepároljuk. A maradék (+)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav-alfa-ciano-m-fenoxi-ben zil-észter tömege 2,5 g [a]D= +4,6" (c:l, kloroform). Jellemző sávok az infravörös spektrumban: 3100-2780, 1740, 1580, 1505, 1480, 1260, 1240 cm. H-nmr adatok (ppm): 0,75:1,05; 2,32; 3,18; 3,85;6,34. 7 16. példa 2,4 g (+)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav nátriumsót 8 ml vízben 0,05 g cetü-trietil-ammónium-bromid katalizátor jelenlétében 3,3 g alfa-ciano-m-fenoxi-benzil-toziláttal, melyet 15 ml toluollal oldottunk, elegyítjük és 70 *C-on 3 órán át kevertetünk. Ezután 20 "C-ra hűtjük, 10 ml telített nátriumkarbonát oldattal, 2x5 ml vízzel extraháljuk a szerves fázist, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml metilalkoholban elkeverjük, 0 °C-on szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ezt a maradékot a 15. példában leírt módon kromatográfiásan tisztítjuk A termék (-)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metü-vajsav-alfa-ciano-m-fenoxi-benzil-észter tömege 2,5 g [a]D= -3,75’ (c:2 kloroform). Jellemző spektroszkópiai adatai a 15. példában megadottal egyezőek 17. példa 3,6 g racém 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav-l-fenil-etilammóniura sót 30 ml toluolban 3,3 g alfa-ciano-m-feuoxi-benziltoziláttal 85 *C-on 3 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet lehűtjük és a 15. példa szerint dolgozzuk fel. A termék racém 2- (3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav-alfa-ciano-m -fenoxi-benzil-észter tömege 2,4 g n .1,5648. SZABADALMI IGÉNYPONT OK 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-(3,4-diszibsztituált-fenil)-3-meíil-vaisavakés optikai izomerjeik - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül metoxi-, etoxi- vagy hidroxilcsoport - valamint ezek alfa-ciano-m-feaoxi-benzil-észtereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az Rí és R2 helyén metoxi- vagy etoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű 2-(3,4-diszubsztituált-fenÍl)-3-metil-vajsav-nitrilt lúggal vizes, vagy víz és C1-C5 szénatomos alkándiol elegyében 100— 150 "C-on hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet a reakcióelegyben vagy adott esetben izolálás után vizes oldatban a kiindulási anyagra számított mólekvivalens, vagy ennél kevesebb mennyiségű rácéra vagy optikaüag aktív 1-fenil-etilaminnal vagy hidrokloridjával reatgáltatjuk, vagy b) az Rí és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű 2-(3,4-diszubsztituált-fenü-3- metil-vajsav-nitrilt savval, előnyösen hidrogén-halogenid vizes oldatával, 110-140 "C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet a reakcióelegyben vagy adott esetben izolálás után mólekvivalens vagy ennél kevesebb racém vagy optikailag aktív 1-fenil-etilaminnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket izoláljuk, kívánt esetben tisztítjuk, a savat kinyerjük és kívánt esetben az alfa-ciano-m-fenoxi-benzil-észtert képezzük. 2. Az l. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist alkálifém-hidroxiddal folytatjuk le. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist hidrogén-halogeniddel folytatjuk le. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
