203046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporint tartalmazó szemészeti gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203046B közé esik, előnyösen körülbelül 0,5-5%, még előnyösebben körülbelül 1-2,5%, például 2%. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá bármilyen egyéb, szemészeti gyógyszerkészítményekben található összetevőket is, például tartósítószereket vagy mikrobaellenes szereket. Pontosabban, tartalmazhatnak megfelelő (4) tartósítószereket, például előnyösen klór-butanolt — például vízmentes klórbutanolt — (1- HPE 72-73. o.). Amennyiben a találmány értelmében előállított gyógyszerkészítmény Uyen (4) összetevőket is tartalmaz, azok mennyisége előnyösen körülbelül legfeljebb 5,0%, még előnyösebben legfeljebb körülbelül 2,0% — például körülbelül 0,01 és 2,0% vagy körül beül 5,0% közötti érték —, legelőnyösebben körülbelül 0,1-1,0%, például körülbelül 0,5%. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tehát előnyösen például az alábbi Összetevőket tartalmazhatják, a feltűntetett, viszonylagos mennyiségekben: Ciklosporin (pl. ciklosporin A vagy Nva-ciklosporin 0,01-10% (1) 25-65% (2) 25-65% (előnyösen 50-65%) (3) 0,5-10% (4) 0,1-5% Ezen kívül bármilyen további komponens is alkalmazható, a 100%-os összmcnnyiség eléréséig, ezáltal az (1) és (2) aránya előnyösen körülbelül 1:2 és 2:1 közötti érték (az össztömegre vonatkoztatott tömegarányban kifejezve), és ezáltal az egyes komponensek előnyös tartományait egymástól függetlenül választhatjuk meg, az előzőekben ismertetett értékek közül. Az alábbi példa a találmány értelmében előállított gyógyszerkészítmények szemléltetésére szolgál. 5 1. példa Alkotórészek Ciklosporin A 201% (1) Kukoricaolaj 41,651% (2) Fehér vazelin 53,91! (3) nem-ionos lanolinszármazék (például Amerchol CAB) 1,961% (4) Klór-butanol (vízmentes) 0,491% 2. példa Alkotórészek [Nva]-ciklosporin 2,01% kukoricaolaj 41,651% fehér vazelin 53,91% Amerchol CAB 1,961% klór-butanol 0,491% 3. példa Alkotórészek Ciklosporin A 0,11% kukoricaolaj 42,451% fehér vazelin 55,01% Amerchol CAB 1,961% klór-butanol 0,491% 4. példa Az 1. példában megadott összetételben, de kukoricaolaj helyett 41,651% olívaolajat vagy arachiszolajat vagy ricinusolajat vagy szezámolajat alkalmazunk. A példákban leírtakhoz hasonlóan — 0,1,0,5 és 11% ciklosporint (így ciklosporin A-t) tartalmazó - - gyógyszerkészítmények állíthatók elő oly módon, hogy a kívánt aránynak megfelelő mértékben együttesen megemeljük az (l)-(4) összetevbők mindegyikének mennyiségét. A találmány szerinti — kenőcs formájú — gyógyszerkészítményt ismert eljárások segítségével készíthetjük, például oly módon, hogy az (1) összetevőt hozzáadjuk a (2)-hez, majd körülbelül 35°-60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, átlátszó folyadék előállítása céljából, majd ezt követően az átlátszó folyadékban — állandó keverés közben — feloldjuk a (3) és (4) komponenst, a kenőcs vivőanyagának előállítása céljából. Ezután a ciklosporint old juk fel a folyékony vivőanyagban, majd ezt követően a kenőcs készen áll a végső feldolgozásra. Más esetben az is lehetséges, hogy a ciklosporint oldjuk fel az (1) összetevőben vagy annak egy részében, és az így nyert oldatot azután hozzáadjuk a többi komponenshez, a további feldolgozást megelőzően. A nagy mennyiségben történő előállítás céljából a Ciclosporin t előnyösen az (l)-(4) összetevők keverékében oldjuk fel, magas hőmérsékleten, majd fordulatszámú keverőberendezés segítségével. Az ily módo nkeletkezett oldatot azután aszeptikus körülmények között szűrjük, majd sterü körülmények között megfelelő tartályokba — például kenőcstubusokba—töltjük, melyek előnyösen legfeljebb körülbelül 5 g—például 3-5 g — kenőcsöt tartalmaznak tubusonként. A találmány értelmében történő előállítás folyamán a gyógyszerkészítményeket előnyösen megszűrjük — például aszeptikus körülmények között —, a ciklosporin feloldódását követően, illetve a további feldolgozást megelőzően. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények terápiás felhasználása céljából a készítményeket előnyösen megfelelő tartályokba töltjük, például olyanokba, melyeket a készítmények közvetlen, lokális szemészeti alkalmazása céljára módosítottak, terveztek megvagy szántak, például olyan — fent már említett — kenőcstubusokba, melyeket viszonylag kis átmérőjű, zárható kimeneti nyílással látunk el, és amelyek segítségével a tubus tartalma könnyen és gyorsan adagolható a szem felületére, illetve felületén, például körülbelül 0,05- 0,2 ml-nyi — például körülbelül 0,05-0,1 ml-nyi — mennyiségben. A találmány értelmében előállított gyógyszerkészítmények hasznosságát állatkísérleti modellek segítségével — például az alábbiakban ismertetendő vizsgálatokkal —, valamint klinikai eljárások segítségével bizonyíthatjuk. Vizsgálati módszer Az eljárás célja egyfelől annak megállapítása, hogyan jut be és tárolódik a radioaktivitás a nyúlszem különböző szöveteibe, másfelől pedig a triciummal jelzett ciklosporin A-t (”Ci-3H”) tartalma-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
