203046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporint tartalmazó szemészeti gyógyszerkészítmények előállítására
HU203046B A találmány tárgya eljárás olyan új, szemészeti — azaz lokálisan a szembe adagolható — gyógyszerkészítmények előállítására, melyek aktív hatóanyagként ciklosporint tartalmaznak, és alkalmasak a szem és az azt környező területek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére. A ciklosporinok a gyógyszerészeti szempontból hasznos peptidvegyületek egyik nagy és ismert csoportját alkotják, melyekpéldául immunszupresszív, gyullaclásgátló és/vagy parazitaellenes hatásúak és/vagy befolyásolni képesek egyes tumorok daganatellenes, illetve citosztatikus szerekkel végzett kezeléssel szembeni rezisztenciáját. A ciklosporinok közé tartoznak például a természetben előforduló gombák anyagcseretermékei (metabolitjai), például a ciklosporin A, B, C, D és G, éppúgy, mint a szintetikus és félszintetikus ciklosporinok, például a dihidro- és az izociklosporinok (1. például a 4 108 985., a4210 581.ésa4 220 641 számú amerikai szabadalmi leírásokat), a [(D)-Ser]s-ciklosporin (1- a 4 384 996. számú amerikai szabadalmi leírást), az [0-acetil-(D)Ser]-ciklosporin (1. a 4 764 503. számú amerikai szabadalmi leírást), a [ß-fluoro-(D)Ala] -ciklosporin (1. a 2 206 119A. számú brit szabadalmi leírást, a [Val]2-[(D)-metiltio-Sar]2- és a [Dihidro-MeBmt]*-[Val]2-[(D)metil-tio-Sar]3 ciklosporin (1. a 4 703 033. számú amerikai szabadalmi leírást), és még igen sok egyéb vegyület. A ciklosporinok közül napjainkig a ciklosporin A-t vizsgálták a legszélesebb körben. A szer SANDIMMUM vagy SANDIMMUNE márkanéven kapható a kereskedelmi forgalomban. Kimutatták, hogy a ciklosporin A szelektíven gátolni képes számos T-limfocita funkciót. Ide sorolhatjuk az érésgátlást és az aktivált T-limfocitáknak a sejtek által közvetített immunválaszok során történő megjelenésének gátlását. A szert jelenleg sikeresen és széles körben alkalmazzák a szervtranszplantátumok kilökődésének megakadályozására. A ciklosporin A-t szisztémásán is adagolják a szem gyulladásos és autoimmun betegségeinek, például az uveitisnek a kezelésére. A szisztémás kezelés mellékhatásai miatt azonban a ciklosporin A csak korlátozott mértékben volt alkalmazható az említett szembetegségek terápiája során. A ciklosporin A-nak lokálisan a szembe történő hatékony alkalmazása során nagymértékben csökkenthetők vagy kiküszöbölhetők a szisztémás adagolás mellékhatásai azáltal, hogy a szer aktivitása a kezelendő területre összpontosul. Az ilyen típusú kezelést javasolja például a 4 649 047. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A ciklosporin A-nak a szem betegségei és kóros állapotai kezelésére történő felhasználhatóságát és hatékonyságát továbbra is korlátozta azonban az a tény, hogy nem állt rendelkezésre lokális kezelésre alkalmas és hatékony, megfelelő gyógyszerkészítmény. Olyan szerre van szükség, amely nem okoz a betegnek kellemetlen mellékhatásokat, és amelynek adagolásmódja előnyös, azaz nem igényel túlzottan gyakori adagolást, és ugyanakkor biztosítja a gyógyszer hatóanyagának megfelelő kibocsátását, mind a szem külső, mindpedig — különösképpen — a belső részei felé. Hasonló megfontolások érvényesek a szakterüle-1 ten ismert egyéb ciklosporinvegyületekre is, például azokra, melyeket immunszupresszív, illetve gyulladásgátló hatásuk miatt alkalmazunk, például a ciklosporin G-re, melyet [Nva]z-ciklosporin néven is ismerünk, illetve említünk majd a továbbiakban. A 4 649 047. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a szem autoimmun betegségeinek kezelésére ciklosporin helyi alkalmazását javasolja. Az ismertetett kezelési módszer egyik változata szerint a ciklosporinnal végzett kezeléshez a hatóanyagot gyógyászatüag alkalmas hordozóval együtt alkalmazzák. A lehetséges hordozók számos képviselőjét sorolják fel, így növényi, ásványi és szintetikus olajokat, dimetil-szulfoxidot, alkoholokat, cellulóz-származékokat és hasonlókat. A lehetséges hordozók között nem tesznek sorrendi megkülönböztetést, és arra sincs utalás, hogy komplex rendszer, azaz a hordozók kombinációja előnyös lenne. Találmányunk olyan szemészeti gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely hatóanyagként ciklosporint és hordozóanyagként növényi olaj és vazelin elegyét tartalmazza. Ilyen készítmény a technika állásából nem ismert, és az ismert készítményekhez képest meglepő előnyei vannak. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények lokálisan alkalmazhatók, azaz a szem felületére, illetve felületén, például a szaruhártyára vagy a szaruhártya hámrétegére, vagypedig a szem közvetlen közelében lévő területekre, például a felső vagy az alsó szemhéj belső felszínére. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lokális alkalmazása, amint azt már említettük, hatékonynak bizonyult a szem, illetve az azt körülvevő vagy azzal összeköttetésben álló szervek, illetve szövetek betegségeinek, kóros állapotainak a kezelése során, például a könnymirigy és a könnyelvezető csatornarendszerben elsősorban immunológiai jellegű, illetve gyulladásos betegségei vagy kóros állapotai esetében. Pontosabban, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények olyan betegségek vagy kóros állapotok kezelésében bizonyultak hasznosnak, melyek etiológiájának összetevőjeként vagy részeként szerepet játszik a nemkívánatos fokozott immunválasz, illetve valamilyen gyulladásos reakció vagy esemény, különös tekintettel a szem autoimmun megbetegedéseire. Azok a betegségek és kóros állapotok, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények segítségével kezelhetőek, a következők lehetnek többek között: uveitis anterior és posterior, krónikus keratitis (szaruhártya-gyulladás), kötőhártyagyulladás (különös tekintettel a tavaszi kötőhártyagyulladásra), tavaszi keratoconjunctivitis (szaruhártya- és kötőhártyagyulladás), keratoconjunctivitis sicca és keratoplasztika — azaz a szaruhártya-átültetéssel kapcsolatos gyógyszeralkalmazás —, valamint általában a szemsebészeti beavatkozások által kiváltott gyulladásos, illetve immunológiai jellegű kóros állapotok. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a könnyelválasztás megindítása, illetve fenntartása érdekében is alkalmazhatók, például olyan esetekben, amikor a könnyelvá2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
