202889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-propil-alfa-, béta- és gamma- ciklodextrin előállítására
1 HU 202 889 A 2 mentes kicsapó oldószerbe, mint aceton, 2-6 szénatomos alkohol, tetrahidrofurán, adagoljuk, a kivált terméket elválasztjuk, majd vizes oldás utáni részleges bepárlást követően derítéssel, szűréssel tisztítjuk és szárítjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során a béta-ciklodextrin és propilén-oxid reagáltatását 1 mól ciklodextrinre számolva előnyösen 1,2- 2,5 mól bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkálifém-, alkáliföldfém-hidroxid - vagy -oxid alkalmazható, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet kationcserélő gyantával vagy ásványi savval, előnyösen kénsavval semlegesítjük, majd vákuum alatt desztülálva keverhetőségig beszűkítjük. Magasabb szubsztitúciós fokú tennék esetén az oldószer-felhasználás csökkentése érdekében a sűrítményhez számított mennyiségű, maximálisan a bevitt ciklodextrin felének megfelelő, víznél magasabb forráspontú, a terméket jól oldó oldószert adunk és a bepárlást keverhetőségig megismételjük. Oldószerként előnyösen 1,2 -propüénglikolt alkalmazhatunk. A sűrítményt ezután előnyösen egyszeres térfogatú etil-alkohollal, illetve magasabb szubsztitúciós fokú termék esetén propanollal, butanollal vagy acetonnal, illetve ezek keverékével hígítjuk. Ásványi sav használata esetén a kicsapódó sót kiszűrjük. A szűrletet erős kevertetés és előnyösen hűtés közben a víztartalomból számított mennyiségű, előnyösen a bevitt ciklodextrin kb. tizenötszörösének megfelelő kicsapó oldószerbe, előnyösen acetonba, n-propanolba, tercier-butanolba, tetrahidrofuránba adagoljuk. A finom fehér csapadékként kiváló terméket centrifugáljuk és a kicsapó oldószerrel mossuk, majd a terméket szárítjuk. A termék oldószertartalma erélyes szárítás után is 1-2t%os maradhat. A maradék oldószer eltávolítására a terméket néhányszoros térfogatú ioncserélt vízben oldjuk, a víz egy részét légköri nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékból derítés és szűrés után porlasztva szárítással nyerjük ki a terméket. A találmányunk szerinti eljárás jól alkalmazható más ciklodextrinek 2-hidroxi-propil-származékainak, így a 2-hidroxi-propil-alfa-ciklodextrin és a 2-hidroxi-propil-gamma-ciklodextrin előállítására is. Az ismertetett eljárás során mind az alfa-ciklodextrin, mind a gamma-ciklodextrin a béta-ciklodextrinhez hasonló viselkedést mutat. így például a 2-hidroxipropü-alfa-ciklodextrin (PS-3,8) kristályosításánál a max. megengedhető víztartalom 4,8 vegyes %, a 2- hidroxi-propil-gamma-ciklodextrin (PS-3,4) esetén pedig 4,2 vegyes %. Találmányunkat annak korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-hidroxi-propil-béta-ciklodcxtrin előállítása (PS=3,2) 2501-es keverős készülékbe bemérünk 76 kg vizet, 2,4 kg nátrium-hidroxidot, majd 40 kg (kb. 13 t% víztartalmú) béta-ciklodextrint és oldódásig kevertetjük. Az oldatot 20 °C-ra hűtjűk és hozzáadunk 9,9 kg 1,2 propilén-oxidot. A készüléket lezárjuk és a reakcióelegyet 25 °C-on, 24 órán át kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegyet 12 1 5 n kénsavval semlegesítjük, majd vákuumban ledesztillálunk belőle 64 kg vizet. A sűrítményhez kevertetés közben 83 kg etanolt adunk, majd 100 1-es nyomószűrőn keresztül erős kevertetés mellett 1000 1-es keverős készülékbe bemért 540 kg acetonba nyomatjuk. A készüléket és a szűrőn kiszűrt csapadékot 24 kg etanollal utánmossuk. A kristálymasszát 10 °C-ra hűtjűk, majd centrifugáljuk és acetonnal mossuk. Szárítás után a fehér kristályos termék súlya: 39 kg. A szárított terméket 2501-es készülékben kevertetés közben feloldjuk 120 kg ioncserélt vízben, majd légköri nyomáson 40 kg vizet ledesztülálunk róla. A sűrítményt szénnel derítjük, nyomószűrőn szűrjük és porlasztva-szárító berendezésben vízmentesítjük. A finom fehér porként kapott termék tömege: 36,5 kg (91%), szubsztitúciós foka, PS-3,2 ('H-NMR spektrum alapján) olvadáspontja: 266-271 °C. 1 H-NMR (D20) 0,9-1,2 ppm: CH3-CHOH-CH2-, dublett 3,1-4,1 ppm: CH3CHOH-CH2- + BCD vázprotonok, multiplett 4,9-5,2 ppm: BCD anomer protonok, dublett szulfáthamu 0,11% víztartalom 3,11% propilénglikoltartalom <0,11% 2. példa 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin előállítása (PS-3,2) Az első példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 60 kg Varion-KS kationcserélő gyantával semlegesítjük. Az 57 kg fuganedves terméket szárítás nélkül oldjuk a 120 kg ioncserélt vízben, majd az oldatból 60 kg aceton-víz keveréket desztillálunk le. A porlasztva-szárítás után kapott termék tömege: 36,1 kg (90%). Minősége megegyezik az első példában leírtakkal. 3. példa 2-hidroxi-propü-béta-ciklodextrin előállítása (PS-5,1) 250 1-es készülékbe bemérünk 76 kg vizet, 2,4 kg nátrium-hidroxidot és 40 kg (kb. 13 t% víztartalmú) béta-ciklodextrint. Oldódásig kevertetjük, 20 °C-ra hütjük és 15,5 kg 1,2 propilén-oxidot adunk hozzá. 25 °C-on, 24 órán át kevertetjük, majd 121 5 n kénsawal semlegesítjük. Az oldatból vákuumban ledesztillálunk 63 kg vizet, majd a sűrítményhez 14 kg 1,2- propilénglikolt adunk és további 14 kg vizet desztillálunk le. A sűrítményt 20 kg etanoUal és 70 kg acetonnal hígítjuk és nyomószűrőn keresztül kevertetés közben 540 kg 10 °C-ra hűtött acetonba nyomatjuk. A kristálymasszát 0 °C-ra hűtjük, centrifugáljuk, összesen 120 kg acetonnal mossuk. A kapott 59 kg fuganed-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
