202884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tripeptid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 884 B 2 talingyűrű a naftil- és naftil-(rövidszénláncú)alkil- csoportban adott esetben hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. A szubtituált naftil- és naftil(rövidszénláncú)alkil-csoport például 3-hidroxi-naftalin-2-il- vagy 6-hidroxi-naftalin-2-il-csoport lehet. R1 jelentése heterociklusos csoportként például 2- furil-, 2-pirrolidinil-, 3-piridil-, 2-piridil-, 4-piridil-, 2- tienil- és 2-pirazinil-csoport lehet, vagy 2-piridil-etil-, 3-piridil-metil- vagy morfolino-etil-csoport lehet. A heterociklusos csoport adott esetben 1-3, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, amelyeket a következő csoportok közül választhatunk ki: halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, oxocsoport. A szubsztituált heterociklusos csoport például 2- klör-piridin-5-il-, 2-klór-p iridin-3-il-, 2-metoxi-piridin- 5-iI-, 2-etoxi-piridin-5-il-, 2-(n-propil-oxi)-piridin-5-il-2-izopropoxi-piridin-5-il-, 2-pirrolidon-5-il-, 3-metoxipiridin-2-il-metil- és 2-klór-piridin-6-metil-csoport lehet. A fenti heterociklusos csoporthoz adott esetben benzolgyűrű lehet fuzionálva. A fenti fuzionált gyűrű például kinolin-3-il-, indolin-2-il-, tianaftén- 2-il-, kinoxalin-2-il- és izokinolin-2-il-csoport lehet. Az R3 jelentésére megadott (a) általános képletű csoport például 2(S)-karboxi-indolinil-, 2-karboxi(2S,-3aS,7aS)-oktahidro-indolil-, l,2,3,4-tetrahidro-3- karboxi-izokinolin-2-il- és cisz-endo-3-karboxi-2-azabiciklo-(3.3.0)oktán-2-il-csoport lehet. Az R3 jeléntsére megadott (b) általános képletű csoport például N-(4-metoxi-fenil)-alanino-, L-prolino-, N-ciklooktil-glicino-, N-ciklopentil-glicino- és 4-karboxi-tiazolidin-3-il-csoport lehet. Az (I) általános képletben W előnyösen egyes kötést vagy -0- csoportot, és T előnyösen egyes kötést jelent. Általában R2 és R4 közül előnyösen mindkettő hidrogénatomot jelent. R3 előnyösen olyan (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben az (a-1) általános képletű molekularész jelentése benzolgyűrű vagy ciklohexángyűrű, p értéke 0 és q értéke 1. A találmány szerinti eljárással előállított tripeptidszármazékok egyik előnyös csoportját azok az (1-1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében Ru-W’-jelentése 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-óxi-csoport, ciklohexil-metil-oxi- vagy ciklohexil-etil-oxi-csoport, adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűben adott esetben 1-4, előnyösen 1 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi- vagy fenetiloxi-csoport, adott esetben szubsztituált, előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, a piridingyűrűben adott esetben szubsztiutált, előnyösen 3-as vagy 6-os helyezetben metoxicsoporttal szubsztituált piridil-metoxi- vagy piri-dil-etoxi-csoport, 2-indolinil-csoport, 2-pirrolidinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-furilcsoport, 2-tienil-csoport vagy 3-kinolil-csoport, vagy 4-imidazolil-vinil-csoport; R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolinil- vagy 2-karboxi-(2A,3aS,7aS)-oktahidro-indolil-csoport, és m értéke 2 vagy 3. Még előnyösebben azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek (1-2) általános képletében Rl2-W”-jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklobutiloxi-, ciklopentil-oxi-csoport, adott esetben 2- es vagy 4-es helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (különösen metoxicsoporttal) vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrű 4-es helyzetében adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenetil-oxicsoport, vagy adott esetben előnyösen 2-es vagy 6-os helyzetben halogénatommal (előnyösen klóratommal) vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport, R31 jelentése 2(S)-karboxi-indolil- vagy 2-karboxi- (2S,3aS,7aS)-oktahidro-indolinil-csoport, és ezek sói. Az (I) általános képletű tripeptid-származékokban egy aminocsoport, és R2 és/vagy R< hidrogénatom jelentése esetén egy vagy két karboxilcsoport is van. Az (I) általános képletű vegyületek így különféle savakkal- például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, és szerves savakkal, így trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval - sókat képezhetnek, vagy bázissal képzett só formában - például nátrium-, kálium-, kalcium- és ammónium-só vagy bázikus aminosav-só formában - is létezhetnek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók. Az (I) általános képletű tripeptid-származékok hidrátok és szolvátok - például dioxánnal alkotott szolvát- formájában is létezhetnek, így a fenti hidrátok és szolvátok előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik. Az (I) általános képletű tripeptid-származékoknak legalább két aszimmetriás szénatomjuk van, mégpedig a bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomja, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomja. Ennek következtében az (I) általános képletű tripeptid-származékok sztereoizomerek vagy sztereoizomerek elegye formájában létezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A bázikus aminosavmaradék alfa-helyzetű szénatomjának konfigurációja előnyösen L, és a glutaminsavmaradék alfa-helyzetű szénatomjáé előnyösen D. Abban az esetben, ha az a szénatom, amelyhez a -COOR« csoport kötődik aszimmetriás, annak konfigurációja előnyösen hasonló az L-konfigurációjú aminosavéhoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes képviselői az alábbi vegyületek: l-[hP-(ciklobutil-karbonil)-L-lizil-y-D-glutamil]-indolin-2(S)-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
