202882. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás antivirális hatású 6-dezoxi-guanin-származékok előállítására
1 HU 202 882 B 2 A találmány tárgya új eljárás antivirális hatású 6-dezoxi-guanin-származékok előállítására. Az A-242482 számon bejelentésünk elsőbbségi napját követően közzétett európai szabadalmi leírásból (Melynek analógja a 200461 lajstromszámú magyar szabadalom.) ismertek az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy -CH2OH, R.2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rj jelentése hidrogénatom - hidroxilcsoport vagy -CH2OH, R3 jelentése -CH2OH, vagy - ha Rí és R2 jelentése hidrogénatom - -CH(0H)CH20H, ahol az Ri, R2 és/vagy R3 jelentésére megadott csoportokban bármely -OH csoport O-acil, foszfát, ciklusos acetál vagy ciklusos karbonát formájában lehet - és gyógyászatiig elfogadható sóik. Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi csoportokra oszthatók: (a) Rí és R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése -CH2OH, valamint fent megadott származékaik, (b) Rí jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése -CH2OH, és fent megadott származékaik, (c) Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése -CH2OH, és fent megadott származékaik, (d) Rí jelentése -CH2OH, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -CH2OH, és fent megadott származékaik, (e) Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése -CH(OH)CH20H, és fent megadott származékaik. Az ismert O-acil-származékok olyan származékokat jelentenek, amelyekben az Ri, R2 és/vagy R3 jelentésében előforduló egy vagy két hidroxilcsoport karbonsavészter-csoportot alkot, ilyen például az 1-7 szénatomos alkanoilcsoport vagy az adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport. Előnyös karbonsavészter-csoportok az 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, például az acetil-, propionil-, butiril-, heptanoil- vagy hexanoilcsoport, legelőnyösebb az acetilvagy propionilcsoport. Az ismert (A) általános képletű vegyületek foszfátészterei például olyan származékokat jelentenek, ahol R4 jelentése hidrogénatom és egy aciklusos -OH csoport (HO)2-P02- csoporttal vagy annak sójával van helyettesítve, vagy két -OH csoport a szénatomon egy áthidaló -0-P(0H)02- csoporttal van helyettesítve. Ha Ri, R2 és R3 együtt egynél több -OH csoportot tartalmaz, ciklusos acetálcsoportokat, például -0-C(l- 3 szénatomos alkil)2-0- csoportot, vagy ciklusos karbonátcsoportot, például -O-CO-O csoportot is kialakíthatunk. Az ismert (A) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói gyógyászatiig elfogadható savakkal - például hidrogén-kloriddal, ortofoszforsavval vagy kénsavval - képzett savaddíciós sók lehetnek. Gyógyászatiig elfogadható sók lehetnek a szerves bázisokkal, például aminokkal, így etanol-aminokkal vagy diaminokkal; és az alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal képzett sók is. Az (A) álilános képletű vegyületek közül némelyik legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, így egynél több szereoizomer formában létezhet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lehetnek a fenti formák bármelyikében, tisztán, vagy elegyek, például racemátok formájában. Az izomereket szokásos módon, kromatográfiás eljárásokkal vagy rezolválószerek alkalmazásával választhatjuk szét egymástól. Az egyes izomereket királis köztitermékekből, aszimmetriás szintézissel is előállíthatjuk. Az (A) álilános képletű vegyületek és fémsóik szolvátokat - például hidrátokat - is képezhetnek, így az (A) általános képletű vegyületek vagy sóik alatt ezeket a formákat is értjük. Azok az (A) álilános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, az R4 helyén hidroxilcsoportot irilmazó (A) általános képletű vegyületek prodrog-formáinak tekinthetők. Az (A) álilános képletű vegyületek vírusos fertőző betegségek, különösen herpeszvírussal előidézett fertőzések, például 1-es típusú herpes simplex vírussal, 2-es típusú herpes simplex vírussal, varicella zoster vírusokkal, továbbá lentivírusokkal, így visna vírussal és emberi immunhiány vírussal okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Azoknak az (A) álilános képletű vegyületeknek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, és amelyek a ilálmány tárgyát képezik, két eljárás is ismert, a fenti hivatkozott EP-A-242482 számú európai szabadalmi leírásból, mindkettő utolsó lépéseként egy R4 helyén klóratomot tartalmazó (A) álilános képletű vegyületet alakítanak kailitikus hidrogéné zéssel megfelelő, R4 helyén hidrogénatomot irtalmazó vegyületté [T. A. Krenitsky és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81, 3209 (1984)]. A fenti eljárás más dezoxi-guanin-származékok, például az A-182024 és A-186640 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek előállítására is alkalmazható. A ilálmány szerinti új eljárásban nem szükséges a 6-klór-purin-származékokat redukálni, és ennek eredményeként az összhozam nagyobb. A ilálmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rl, R2 és R3 jelentése az (A) általános képletre megadott, és az Ri, R2 és/vagy R3 jelentésében előforduló -OH csoportok bármelyike (2-7 szénatomos)alkanoiloxi, benzoil-oxi-csoport, vagy 5-8 tagú ciklusos acetál formájában is lehet - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására vonatkozik, oly módon, hogy egy (II) álilános képletű vegyületet - a képletben Ra jelentése aminocsoport, vagy egy aminocsoporti alakítható atom vagy csoport, Rb jelentése aminocsoport, vagy annak származéka, Rl’, R2’és R3’jelentése azonos Ri, R2 illetveR3 jelentésével, vagy olyan Ri, R2 és/vagy R3 csoporttal, amelyben a hidroxilcsoport(ok) védett(ek) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
