202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 sékleti körülmények között reagáltatva egyszeres kötésekké redukálhatjuk. Továbbá az Rí csoport aromás szubsztituensét, illetve szubsztituenseit szubsztituálhatjuk, például egy szokásos maghalogénezőszerrel, például klórral vagy brómmal, Lewis-sav, például vas-III-triklorid jelenlétében reagáltatva, halogénatomot vihetünk be. Az új vegyületek, a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően a lehetséges izomerek egyike vagy ezek keveréke alakjában, például az asszimetrikus szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, például antipódok alakjában vagy izomerkeverékként, például racemátok, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában nyerhetők. A keletkezett diasztereomerelegyek és racemátelegyek az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján önmagában ismert módon tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra választhatók szét. Az elválasztás történhet kromatográfiával és/vagy ffakcionált kristályosítással. Továbbá a keletkezett racemátok az ismert eljárásokkal bonthatók az optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy úgy, hogy egy savas végterméket a racém savval sót képző, optikailag aktív bázissal reagáltatunk, majd az így keletkezett sókat például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereomerekre válaszjuk szét, melyekből az antipódok megfelelő szemel kezelve felszabadíthatók. A két antipód közül előnyösen a hatásosabbat különítjük el. A keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületek, ide sorolva (I) általános képletű belső sóikat is, a bevezetőben említett bázisok egyikével történő részleges vagy teljes semlegesítéssel bázis-sókká alakíthatók. Hasonló módon alakíthatjuk át a savaddíciós sókat a szabad vegyületekké vagy belső sóikká. Fordítva, a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket protonsavval kezelve savaddíciós sókká alakíthatjuk. A keletkezett sókat önmagában ismert módszemel alakíthatjuk a kationt kisebb részarányban tartalmazó más sókká (részleges sók) vagy szabad vegyületekké, savas reagenssel, például ásványi savval történő kezeléssel. A keletkezett szabad vegyületeket bázissal, például alkálifém-hidroxiddal kezelve sókká és/vagy a keletkezett, a kationt kisebb részarányban tartalmazó sókat (részleges sókat) hasonló módon magasabb kation-hányadú sókká, például teljes sókká alakíthatjuk át. A vegyületeket, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításukhoz használt oldószert magukba zárva is nyerhetjük. Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy sóik ész- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésben közbenső anyagként nyert vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket végezzük el, vagy egy kiindulási anyagot sóalakban és/vagy racemát illetve antipód alakban használunk vagy főként a reakció körülményei között képezünk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk,' melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti, az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy rektális és parenterális adagolásra alkalmasak és a gyógyászati hatóanyagot egymagában vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60%. A találmány szerinti enterális illetve parenterális adagolásra alkalmas készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önnmagában ismert módon, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk fel. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit és cellulózkészítmények, továbbá a kötőanyagok, például a keményítőcsirizek, melyek például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készülnek, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítők, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav, vagy valamely sója, például nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és síkosító anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomomedv rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak, továbbá megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel készített lakkoldatok vagy gyomomedv-rezisztens bevonatok készítésénél megfelelő cellulóz-készítmények, például acetil-cellulózftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulózftalát oldatai. A tabletták vagy drazsémag bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak, például a különböző hatóanyagmennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és felismerése céljából. További orális adagolásra alkalmas készítmények a nyitható kapszulák, melyek zselatinból, valamint a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
