202873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetriásan módosított bór-hidrid típusú vegyületek előállítására
1 HU 202 873 B 2 A fenti 1), 2) és 3) eljárások optikali hozama azonban túl alacsony ahhoz, hogy a gyakorlatban is alkalmazhatók legyenek. A 4) eljárást sem lehet iparilag alkalmazható eljárásnak tekinteni, mivel a magas optikai tisztaság elérésére az amino-alkoholhoz viszonyítva kétszeres mólnyi boránt kell használni, bértartalomra számítva. A fenti eljárások ismeretében a (III) általános képlett! optikailag aktív alkoholok előállítása céljából a (II) általános képlett! ketonok aszimmetriás redukálását tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy ha a redukálását tanulmányozva azt tapasztatuk, hogy ha a redukálást olyan aszimmetriásan módosított bór-hidrid-vegyülettel végezzük, melyet egy (I) általános képlett! optikailag aktív amino-alkohol vagy annak sója, és egy bór-hidrid-származék reagáltatásával állítottunk elő - továbbiakban találmány szerinti eljárással előállított redukálószemek nevezzük -, a (II) általános képlett! keton karbonilcsoportjának szelektív redukálásával a kívánt optikailag aktív alkoholszármatékot biztonságosan és jó hozammal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban ismertetjük. A találmány szerinti redukálószer előállítására használt (I) általános képletű optikailag aktív ß-amino-alkohol képletében Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy naftilcsoportot jelenthet. R2 jelentése fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, vagy ciklohexil-oxi-karbonil-csoport lehet. R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet. Még közelebbről, (I) általános képiéül optikailag aktív ß-amino-alkoholkönt norefedrint, norpszeudoefedrint, treonin-észtert, 1,2- difenil-2-amino-l-etanol, l-(2,5-dimetil-fenil)-2-amino-1-propánok vagy l-a-naftil-2-amino-l-propanolt használhatunk. A fenti optikailag aktív amino-alkoholokat például Kaim. M.J. [J. Org. Chem. 25., 1929-37 (i960)]; Hartung W.H. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 52, 3317-22 (1930)]; Hartung, W.H. és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 51, 2262-6 (1929)]; és Klcetzel M.C. és munkatársai [J. Org. Chem. 11, 390- 4 (1946)] eljárása szerint állíthatjuk elő. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állíthatjuk elő a redukálószert. Abban az esetben, ha bór-hidrid típusú vegyületként fém-bór-hidridet használunk, az (I) általános képletű optikailag aktív amino-alkohol valamely savval képzett sóját reagáltatjuk alkáli fém-bór-hidriddel oldószeres közegben. Ha bór-hidrid-vegyületként egy boránt használunk, az optikailag aktív (I) általános képletű alkoholt közvetlenül reagáltatjuk a boránnal, oldószeres közegben. Az optikailag aktív amino-alkohol fent említett savaddíciós sója például egy ásványi savval - így sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval -, szerves karbonsavval - például ecetsavval -, szerves szulfonsawal - például p-toluolszulfonsavval - vagy egyéb hasonló savval képzett só lehet. A fenti sót vagy mint olyant visszük a reakcióelegybe, vagy in situ állítjuk elő az amino-alkoholból és a megfelelő savból a redukálószer előállítására szolgáló reakcióelegyben. A fent említett alkálifém-bór-hidrid például nátrium-bór-hidrid, kálium-bór-hidrid vagy lítium-bór-hidrid lehet. Általában a találmány szerinti eljárásban nátrium-bór-hidriddel megfelelő eredmény érhető el. Bóránként például diboránt, borán-tetrahidrofuránkomplexet, borán-dimetil-szulfid-komplexet, vagy egyéb hasonló vegyületet használhatunk. A találmány szerinti redukálószer előállítására a bórhidrid típusú vegyület moláris aránya az optikailag aktív amino-alkoholhoz viszonyítva alkálifém-bór-hidrid esetén 0,7:1-2:1, előnyösen 0,7:1-1,3:1, még előnyösebben 1:1; borán esetén a mólarány 0,7:1-1,3:1, előnyösen 1:1, a bórtartalomra számítva. A használt oldószer nem kritikus, bármely, a reakció szempontjából inert oldószert használhatunk Többek között aromás szénhidrogénben - például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban -, halogénezett szénhidrogénben - például metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, szén-tetrakloridban -; vagy a fenti oldószerek elegyében dolgozhatunk. Alkálifémbór- hidrid alkalmazása esetén annak oldására például dimetil- szulfoxidot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetik formamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk a fenti oldószerekkel kombinációban. A reakcióhőmérséklet általában -78 és 100 °C között változhat, előnyösen -40 °C és 100 °C között lehet. A reakciót általában inert gázatmoszférában, például nitrogénben, argonban, vagy egyéb hasonló gázban hajtjuk végre. ^ A találmány szerinti eljárással előállított redukálószert vizes lúgoldattal megbontva egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Rl, R2, R3 és * jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással előállított redukálószereket a reakcióelegyből izolálhatjuk vagy - általában - magát a reakcióelegyet használjuk fel a továbbiakban a (II) általános képletű ketonok redukálására. Az optikailag aktív alkoholszármazék előállítását a találmány szerinti eljárással előállított redukálószerrel végzett redukcióval, a (II) általános képletű ketonokból az alábbiak szerint végezzük. A redukálás céljára legalább 0,5 mól, általában 1-5 mól találmány szerinti eljárással előállított redukálószert használunk, a bórtartalomra számolva, 1 mól (II) általános képletű ketonszármazék redukálására. A redukció általában 1-2 mól redukálószerrel megfelelően végbemegy. A redukciós reakciót bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben lefolytathatjuk. Rendszerint szerves oldószereket, például aromás szénhidrogéneket- így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket - például metilén- kloridot, 1,2- diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot -, étereket- például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil-étert -, vagy a fenti oldószerek elegyét használjuk a redukciós reakcióban. A találmány szerinti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
