202872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-alkaloid-keverék, katarantin és vindolin szétválasztására és kinyerésére alkaloid-keverékből
1 HU 202 872 A 2 (ezek a drogok indiai illetve vietnami termesztésűek és hatóanyag-tartalmuk jóval alatta marad az 1. és 2. példában bemutatott drogok hatóanyag-tartalmának viszonya A gyártások folyamatos ellenáramú ú.n. extraktorban folynak és 1 tonna drognak megfeleld borkősavas-vizes kivonat kerül kloroformos extrakcióra és innen már szakaszos feldolgozásra az 1. példában, vagy a 2. példában (1., 2. és 3. lépés) leírt módon. A dimer-indol-alkaloidok szulfát-sóinak kiszűrése és megszárítása után ismert módon (lásd például a 193398 lajstromszámú magyar szabadalmi leírást) izoláljuk a vinblasztin-szulfátot. A dimer-indol-alkaloidok szulfátjának kiszűrése után sarasonként 20-30 liter anyalúg keletkezik, melynek feldolgozása csak akkor gazdaságos ha több tételt, esetenként 30-50 tonna drogból származó, anyalúgot gyűjtünk össze. Amennyiben az összegyűjtés hosszabb ideig (több hétig, esetleg több hónapig) eltart, természetesen az anyalúgban lévő alkaloidok bizonyos mértékig bomolhatnak. Ezért példánkban a konrétan mért alkaloid-tartalmat használjuk ellenőrizhető adatnak. Az üzemi gyártásnál 2000 liter savas etilalkoholos anyalúgból indulunk ki (katarantin és vindolin kinyerése céljából), melyet gyorsbepárló készüléken 500 1- re töményítjük. A sűrítményt 30001-es zománc-készülékbe szívatjuk, hozzáadunk 1500 liter vizet és 500 1 széntetraklorid-diklóretán 2:1 arányú elegyét, majd az elegy pH-értékét tömény ammónium-hidroxiddal 7,0- re állítjuk be keverés közben. Ezután a fázisokat szétválni hagyjuk, majd különválasztjuk megfelelő gyűjtőedényekbe, majd a vizes fázissal az extrakciót a fenti klórozott szénhidrogéneleggyel még háromszor megismételjük 100-100 liter oldószert használva. Az egy tartályba gyűjtött 8001 szerves fázishoz még 270 liter széntetrakloridot adunk, hogy az oldószer komponensek aránya 3:1 legyen. Ezt az oldatot ötször 800 liter vízzel etil-alkoholmentesre mossuk. Az alkohol-mentesített klórozott-szénhidrogén elegyet 300 liter, majd ezt követően háromszor 100 liter 10%-os borkősavas vízzel extraháljuk. Az extrakció során a katarantin a vizes-savas fázisban, a vindolin pedig a szerves fázisban dúsult fel. a) Katarantin-tartalmú oldat feldolgozása A klórozott-szénhidrogén-elegy extrakciója során kapott 700 liter borkősavas-vizes oldatot zománcos és keverővei ellátott 3000 literes készülékbe szívatjuk és hozzáadunk a pontosan lemért térfogatával azonos mennyiségű (700 liter) metanolt, és 600 liter széntetrakloridot. Az elegyet, keverés közben 60 liter tömény ammónium-hidroxiddal pH-7,0 értékre állítjuk. A keverőt leállítjuk, a fázisokat szétválni hagyjuk, leválasztjuk, majd a vizes részt még háromszor 200 liter széntetrakloriddal kikeverjük. A vizes részt ezután elöntjük, a szerves fázishoz 350 liter metanolban oldott 200 kg boricősavat adunk, majd a rendszert +10 *C-ra hűtjük, és 40 órán át keverés közben kristályosodni hagyjuk. Ezután szűrőn a katarantin-tartarát kristálykását leszűrjük, a szűrőn maradó anyagot kétszer 50 liter metanollal átmossuk, majd 500 liter 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesre (pH-7,0) mossuk. A kristályokat legfeljebb 40 'C hőmérsékletű szárítószekrényben megszárítjuk, ilyen módon 15,2 kg katarantin-tartarátot kapunk. A katarantin-tartarátot 200 literes készülékben 100 liter diklórmetánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 20 liter csapvizet és 4,5 liter tömény ammónium-hidroxiddal a pH-értékét 7-re állítjuk. A fázisok szétválasztása után a diklórmetánnal az extrakciót megismételjük. A vizes fázist ezután elöntjük, a szerves részt- egyesítés után - 5 kg vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és kétszer 10 liter diklórmetánnal átmossuk. Ezután az oldat térfogatát pontosan megmérjük, katarantin-tartalmát egy kivett mintából 0,05 n perklórsav oldattal kristályibolya-indikátor mellett megtitráljuk, így meghatározzuk az oldat pontos hatóanyag (alkaloid bázis)-tartalmát. Az oldatot ezután saválló bepárlón vákuumban 20- 30 literre töményítjük be, majd 100 liter etanolban oldott molekvivalens mennyiségű (0,9 liter) kénsavat adunk hozzá. Az oldatot diklórmetán-mentesítés céljából 80 liter térfogatra sűrítjük be, majd minimum 2 órán át 0° és 5 'C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd kétszer 10 liter etanollal és kétszer 10 liter hexánnal átmossuk és maximum 40 ’C-on megszárítjuk. Kitermelés: 12 kg katarantin-szulfát, melynek hatóanyag-tartalma: 96% (szárazanyagra számolva). Fajlagos foigatóképesége [a]o-+58* (c-1; etanol). Olvadáspontja: 158-160 *C. b) Vindolin tartalmú oldat feldolgozása 1 széntetraklorid-diklóretán 3:1 arányú elegyet - szintén a 3000 literes keverős készülékben - 500 és háromszor 100 liter 2%-os kénsavas vízoldattal extraháljuk. A készüléket hűtőfolyadékkal hűtjük, a műveletet előnyösen 0-5 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Az extrakciót követően a szerves fázisokat regenerálásra gyűjtjük (a következő gyártásnál aránybeállítás után ismét felhasználható), az egyesített vizes fázisokat pedig 500 liter benzol alatt keverés közben tömény ammónium-hidroxiddal pH-7,0 értékűre állítjuk be. A fázisokat szétválni hagyjuk, leválasztjuk, a vizes fázist ezután még kétszer 100 liter benzollal kikeverjük. A vizes fázist megsemmisítjük, a benzolos oldatokat egyesítjük, hozzáadunk 20 kg vízmentes nátrium-szulfátot, keverés közben szárítjuk a benzolt, majd Sparkler-szűrőn a szárítóanyagot kiszűrjük. Ezután a benzolos oldatot vákuumbepárló készüléken 60-70 liter térfogatra sűrítjük. (A desztillált benzol itt is újra felhasználható.) A sűrítményt 200 liter diklór-metánnal hígítjuk és 3 db 60 1-es (m-10, d-1 arányú) üveg kromatografáló oszlopon, melyekbe előzőleg 25—25 kg diklórmetánban szuszpendált szilikagélt töltöttünk, kromatografáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
