202863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavonszármazékok előállítására
1 HU 202 863 B 2 no-krotonsav-metil-észter és 22,5 ml etanol elegyét fénytől védve, keverés közben 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűlés után az elegyet másnapig 5 °C-on állni hagyjuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, háromszor mossuk 5 ml jéghideg etanollal, majd előbb etanolból, és utána metanolból álandó olvadáspont (245-249 °C) eléréséig kristályosítjuk. így 4,05 g cím szerinti terméket kapunk. A kristályosítási anyaglúgok betöményítésével további 5,33 g cím szerinti terméket nyerhetünk, így az összes hozam: 9,38 g. l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-3,5- -dikarbonsav-bisz (2-piperidino-etil)-észter - (ii) jeli! vegyület - előállítása A fentiek szerint járunk el, azonban acetecetsav-(2- piperidino- etil)-észtert és 3-amino-krotonsav-(2-piperidino-etil)-észtert alkalmazunk. Az így kapott terméket acetonitril és etil-acetát elegyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 210- 216 *C. 2. példa Példa a b) eljárásra: 1. lépés: 2-[3-Metil-flavon-8--metilidén(acetecetsav-)2-klór-etil]-észter előállítása 52,8 g 8-formil-3-metil-flavon, 32,84 g acetecetsav(2-klór-etil)-észter és 400 ml toluol elegyét 0-5 °C hőmérsékleten gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük, utána az elegyet szobahőmérsékleten 24-28 órán át állni hagyjuk, majd a sósavgáz eltávolítása céljából nitrogént buborékoltatunk át, rajta és utána az oldószert lepároljuk. A maradékot előbb kétszer 100 ml forró dietil-éterrel, utána 100 ml hideg dietil-éterrel mossuk, s így egyetlen sztereoizomerként 130-131 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk 70 g hozammal. 2. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8--flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-kló-etil)-észter - (iii) jelű vegyület - előállítása. 51,35 g 1. lépésben kapott acetecetsav-észter-származék és 7,15 ml 3-amino-krotonsav-izopropil-észter 94 ml izopropanollal készült oldatát keverés közben, fénytől védve 2 órán át 80 'C-on melegítjük. Lehűlés után a szilárd csapadékot szűrjük, háromszor mossuk 30 ml izopropanollal, s így 53 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely további reakcióhoz ebben a minőségben alkalmazható. Elemzés céljára egy mintát acetonbólátkristályosítottuk, olvadáspontja: 235 -237 *C. 3 3. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8--flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-piperidino-etil)-észter - (iv) jelű vegyület - előállítása. A 2. lépésben készült tennék, és 2,13 g piperidin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában, fénytől védve, keverés közben 100 °C-on 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és 100 ml jéghideg vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként kapjuk a cím szerinti vegyületet, etil-acetátból való átkristályosítás után a hozam: 2,92 g, olvadáspontja: 205-206 °C. A 2. példa 3. lépése szerint eljárva, azonban piperidin helyett N-metil-N-benzil-amint alkalmazva állítjuk elő az l,4-dihidro-2,6- dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil- [2-(N-benzil- N-metil-amino) etil]-észtert, olvadáspontja: 170- 172 "C (etanolból való átkritályosítás után) - (v) jelű vegyület. A 2. példa 3. lépése szerint eljárva, azonban piperidin helyett N-metil-3,3-difenil-propil-amint alkalmazva állítjuk elő az 1,4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-) N-(3,3-difenil-propil)-N-metil-amino-etil)-észtert; olvadáspontja: 151-153 'C (etanolból való átkristályosítás után) - (vi) jelű vegyület. 3. példa Példa a c) eljárásra: 1. lépés: 2-(3-Metil-flavon-8-metilidén)-acetecetsav-metil-észter előállítása A 2. példa 1. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 39,6 g 8-formil-3-metil-flavon és 17,4 g acetecetsav-metil-észter 150 ml kloroformmal készült oldatából indulunk ki. így 38,55 g-os hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 2. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8--flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-ciano-etil)-észter - (vii) jelű vegyület - előállítása A 2. példa 2. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 36,2 g 1. lépésben készült acetecetsav-észter-származék és 15,42 g 3- amino-krotonsav-(2-ciano-etil)észter 60 ml izopropanollal készült oldatát alkalmazzuk. így 42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő reakcióhoz. Elemzés céljára egy mintát diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítottunk, olvadáspontja: 190-192 °C. 3. lépés: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8--flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometil-észter hidrát előállítása 25 g 2. lépésben készült 2-ciano-etil-származék és 250 ml dimetoxi-etán oldatához keverés közben, fénytől védve, 20-25 °C hőmérsékleten előbb 150 ml vizet, majd 100 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet mintegy 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, utána kétszer extraháljuk 6,5 ml kloroformmal, majd 6,5 ml dietil- éterrel. A vizes fázishoz jeget adunk, és sósavval 2-3 pH-értékig savanyítjuk, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 11,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 159-160 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
