202860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 860 B 10 hoz 7,10 g (51,4 mmól) kálium-karbonátot adunk. Ezután 200 ml acetonitrilt adunk az elegyhez, és az oldatot 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot szüljük, koncentráljuk és a kapott olajat víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen szűrjük, etil-acetáttal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítva 3,0 g (49%) /4-fluor-fenil/-/l -/(4-piridinil)-metil/-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér por formában. Olvadáspont: 139-140 "C. 6. példa (I) általános képletü imidazol-származék előállítása 15,7 g (42,3 mmól) (4-fluor-fenil)-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI/-4-piperidinil/-metanon és 2,9 g (42,6 mmól) imidazol 60 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 6,78 g (49,1 mmól) kálium-kaibonáttal kezeljük, és argon atmoszférában 120 *C-on 70 órán át keverjük. A lehűtött oldatot vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk kétszer. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, egyszer NaCl-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk: így 4,1 g (23%) /4-( lH-imidazol-1 -il)-fenil/-/l -/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér kristályos anyag formában. Olvadáspont 135-136 *C. 7. példa (I) általános képletü, X helyén ~j>CO csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása 24,9 g (83,5 mmól) (4-fluor-fenil)-/l-/(4-piridinil)-metil/-4-piperidiniI/-metanon és 5,70 g (83,7 mmól) imidazol 150 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát 13,6 g (98,6 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, és argon atmoszférában, 120 'C-on 70 órán át keverjük. A lehűtött oldatot vízre öntjük és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk (100 x 150 mm), acetonnal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, a kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, ily módon 19,5 g (67%) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(4-piridil-metil)- 4-piperidinil/-metanont kapunk. Olvadáspont 121-122 *C. 8. példa (I) általános képletü X helyén csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása 5,90 g (14,1 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanon 100 ml metanolban készült oldatához 0 'C-on 1,80 g (47,6 mmól) nálrium-bórhidridet adunk három egyenlő részletben, 24 óra alatt. Ezután az elegyhez vizet adunk, és az oldatot fehér szuszpenzióig koncentráljuk. Ezt a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálva. Az eluátumot koncentráljuk és a kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk: ilyen módon 2,9 g (49%) a-/4-( 1 H-imidazol- l-il)-fenil/-1 -/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidin-metanolt kapunk. Olvadáspont: 59-60 °C. 9. példa (I) általános képletü, X helyén , CHOH csoportot tartalmazó imidazol-származék előállítása 5,70 g (16,5 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(4-piridil-metil)-4-piperidinil/-metanon 100 ml metanolban készült oldatához 0 ’C-on 2,1 g (56 mmól) nátrium-bórhidridet adunk három egyenlő részletben, 24 óra alatt Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot fehér szuszpenzióig koncentráljuk. Ezt a vizes szuszpenziót háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük, acetonnal eluálunk. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,5 g (43%) a-/4-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil/-l-(4-piridil-metil)-4-piperidin-metanolt kapunk. Olvadáspont: 174-175 *C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ahol X jelentése/CO vagy>CHOH csoport, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-4, Y jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol R két 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü piperidoil-származékot - ahol A jelentése halogénatom - valamilyen (II) általános képletü aralkil-halogeniddel - ahol Y és m jelentése a fentiekben megadott, B jelentése halogénatom - N-alkilezési reakcióban reagáltatunk; és a kapott (IV) általános képletü piperídoil intermedier vegyületet - ahol Y, m és A jelentése a fentiekben megadott - imidazollal reagáltatjuk N-arilezési reakcióban, és kívánt esetben X helyén ^ CHOH-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése CO csoport, redukáljuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X jelentése CO csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol X jelentése j^CHOH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (a) általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Y jelentése (b) általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
