202858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo-[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-származékok előállítására
1 HU 202 858 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-származékok, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik és sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek lázcsökkentő, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak. A 0 035 903 és 0 115 690 számú európai szabadalmi leírások, valamint a 4 376 124 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás a-[5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén]karbonsavakat ismertet, amelyeknek gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatásuk van. Az Acta Cryst. 37, 279 (1981) irodalmi helyen és a 497 898 számú spanol szabadalmi leírásban közlik a [9,10-dihidro-4H-benzociklohepta[l,2-b]tiofén-4-ilidén]ecetsavat mint tetraciklusos vegyületek szintézisének közbenső termékét, amelyeknek központi idegrendszeri hatásuk van. A 0138 765 számú európai szabadalmi leírás egyes a-[5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén]karbonsav- származékokat ismertet, amelyek különösen gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és így terápiásán alkalmazhatók. A jelen találmány [2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]tiofén-4-ilidén]ecetsav-származékokra, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereire, valamint e vegyületek sóira vonatkozik. E vegyületek, valamint észtereik és sóik újak; azt találtuk, hogy ezek lázcsökkentő, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, amelyeket az alábbiakban részletesen leírunk. Közelebbről, ezek az új vegyületek a szerkezeti szempontból rokon vegyületekkel összehasonlítva kedvezőbben elviselhetők, mint a fentebb idézett 0 138 765 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek. Konkrétabban, z találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]üofén-4-ilidén]-ecetsavak cisz vagy transz izomerjeinek vagy cisztransz izomerelegyeinek - ahol jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom -, valamint azok 1-4 szénatomos alkohollal képzett és fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek és bázisokkal képzett sóinak az előállítására. A találmány álelmében az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (La) általános képletű észtereket - ahol R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben Rí és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R,, valamint Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; és kívánt esetben i) a kapott cisz-transz izomerelegyet izomerekre szétválasztjuk és/vagy ii) az (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi- 4H~benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]tiofen-4-ilidén] ecet-savak előállítására egy a fenti módon előállított (la) általános képletű észtert hidrolizálunk; majd a kapott (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohcpta[ 1, 2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsavat ifi) annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterévé vagy iv) bázisokkal képzett sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az R; szubsztituens előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főként metilcsoportot jelent; R2 előnyös jelentése klóratom. Az alábbiakban „fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereken” olyan észtereket értünk, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportja van észterezett formában, és amelyek fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamosak lévén, e hidrolízis során olyan alkohol képződik, amely önmagában fiziológiai szempontból elfogadható, tehát a kívánt adagolási szintek mellett nem toxikus. Ilyen vegyületek például az 1-4 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észterek. A találmány szerinti vegyületek sóin bázisokkal képzett, előnyösen azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit értjük. Ilyen gyógyászati szempontból elfogadható sók például a találmány szerinti vegyületek alkálifémekkel - így nátriummal vagy káliummal -, valamint alkáliföldfémekkel - például kalciummal - alkotott sói. A találmány szerinti vegyületek - például az (I) általános képletű vegyületek - a cisz és transz-izomerek, azaz Z- és E-izomerck lehetnek. A találmány mind a cisz-, mind a transz-izomerekre, mind ezek keverékeire vonatkozik. A továbbiakban a cisz (Z) és a transz (E) elnevezést a szokásosan alkalmazott CIP nomenklatúra értelmében használjuk [Angew. Chem. 94, 614 (1982), valamint a fentebb idézett irodalom], így a ász-izomerek szerkezetét az (I”) általános képlet, míg a transz-izomerek szerkezetét az (I’”) általános képlet ábrázolja. Általában a ász-izomerek előnyösek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyösen főként cisz-izomerek, legelőnyösebben tiszta vagy túlonyomórószt ász-izomerek. A találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-izomer formáit ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, így a cisz- és transz-izomerek keverékeinek a felbontásával, például úgy, ahogy ezt a 2. példában leírjuk. Az eljárást a szokásos módon hajthatjuk végre, például a Homer-reakció vagy az ezzel analóg reakciók körülményei között, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen bázis - például száraz nátrium-hidrid - jelenlétében reagáltatunk, s így a (ül) általános képletű vegyület ilid-származékához jutunk. E reakciót célszerűen közömbös oldó- vagy hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, 50-120 "C hőmérséklettartományban, közömbös gázzal védve játszatjuk le. Nyilvánvaló, hogy az így kapott termék észtercsoportja azonos a kiinduló anyagként alkalmazott (oxi-kalbonil)metilén-foszfonát (oxi-karbonil)-csoportjával. Kiinduló anyagként tehát olyan (oxi-karbonil)metilén-foszfonátokat alkalmazhatunk, amely képletében - OR3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport. Az R,0-csoport a (II) általános képletű vegyületekben 1-4 szénatomos alkoxiesoport, R2 jelentése pedig halogénatom. Az észterek hidrolízisére általánosan alkalmazott módszereket használhatunk, például lúgos hidrolízist végezhetünk: így az észtert alkálifém-hidroxid jelenlé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
