202854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 854 B 4 úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ro és R! jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rj és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, lúgos körülmények között hidrolizálunk. c) Azokat az (I) általános képiéül vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R* jelentése mctilcsoport, Ro és Rj együtt karbonilcsoportot képeznek és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, a (IV) általános képletű vegyületek alkilezésével előállíthatjuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületet XIE és munkatársai [Acta Pharmaceutica Sinica 17 (1), 23-27 (1982)] eljárása szerint állíthatjuk elő. Közelebbről, a (ül) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy kereskedelmi forgalomban kapható galluszsav-alkil-észtert egyik meta-helyzetű hidroxil-csoportján szelektíven alkilczünk, a másik kel hidroxilcsoportot bázis jelenlétében dijód-metán jelenlétében reagáltatva mctilén-dioxid-csoporttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet 2-es helyzetben brómozzuk és Ullmann-reakciónak vetjük alá. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását közelebbről az alábbi referenciapéldákkal szemléltetjük. 1. referenciapélda 2,95 1 5%-os vizes bórax-oldatban feloldunk 36,8 g 3,4,5-trihidroxi-benzoesav-metil-észtert, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az oldalba ezután 110,5 ml dimetil-szulfátot és nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és a rcakcióelegyet 5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd tömény kénsavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból eltávolítjuk az oldószert 25,5 g 5-metoxi-3,4-dihidroxi-benzoesav-meül-észtert kapunk, a hozam 64,5%. Infravörös abszorpciós spektrum v cm-1: 3444, 1690,1620,1600,1524,1440,1338,1268,1240,1108, 1088,1002,762; Proton magmágneses rezonancia spektrum (5 ppm CDClj-ban): 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,16 (d, J = 2,0, 1H), 7,22 (d,J = 2,0,1H); Tömegspektrum m/z (%): 198 (70, M*), 183 (5), 168 (10), 167(100), 139 (20). 2. referenciapélda 600 ml vízmentes acetonban feloldunk 19,8 g 5-metoxi-3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észtert, és 87 g vízmentes kálium-karbonátot, és 80j4 g dijód-metánt adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 37 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a koncentrátumhoz elil-acetátot adunk, és az elegyet vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 15,2 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk. Az anyagot vízmentes etanolból átkristályosítva 13,6 g 5-metoxi-3,4-(metilcn-dioxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk, a hozam 65%. Olvadáspont: 91 ‘C; Infravörös abszorpciós spektrum v cm1: 2956, 2932,2900,1706,1638,1604,1506,1454,1432,1368, 1330,1240,1180,1176,1108,1038,988; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm CDClj-ban): 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 7,20 (d, J = 1,5,1H), 7,33 (d, J = 1,5,1H); Tömegspektrum m/z (%): 210 (72, NT), 179 (100), 151 (23). 3. referenciapélda 35 ml ecetsavban feloldunk 10,5 g 5-metoxi-3,4-(meülén-dioxi)-benzoesav-metil-észtcrt, és az oldatba 1 óra alatt bróm-oldatot csepegtetünk, amelyet úgy készítettünk, hogy 8 g brómot 25 ml ecetsavval hígítottunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. 2-bróm-5-metoxi-3,4-(metiIén-dioxi)-bcnzoesav-mctil-észtert kapunk, 51 %-os hozammal. Olvadáspont: 103-105 *C; Infravörös abszorpciós spektrum v^., cm"1: 2944, 1726,1626,1488,1462,1434,1404,1326,1248,1194, 1176,1108,1040,936; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm CDClj-ban): 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,27 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 290 (89, M+), 288 (91, M+), 259 (100), 257 (100). 4. referenciapélda 14.5 g 3. referenciapélda szerint előállított kristályos 2-bróm-5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert elporítunk, és 70 g aktív rézzel keverünk, majd az elegyet 80-90 'C-on melegítjük, és csökkentett nyomáson 3 órán keresztül szárítjuk. Ezután visszaállítjuk az atmoszférikus nyomást, és az elegyet 146-150 ‘C-on 15 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűljük és kloroformmal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 7.5 g 4,4’-dimetoxi-5,6,5’,6’-bisz(metilén-dioxi)-1, r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 72%. Infravörös abszorpciós spektrum v cm1: 1718, 1638,1594,1492,1466,1436,1320,1264,1242,1186, 1172,1136,1108,1042,928; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm CDClj-ban): 3,66 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 5,96 (s, 4H), 7,37 (s, 2H); Tömegspektrum m/z (%): 418 (100, M+), 359 (22), 328 (13). Ezután a (III) általános képletű vegyületet először ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk. Oldószerként például benzolt, toluolt, vagy xilolt használhatunk, és a reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, 3-20 órán keresztül. Oldószerként előnyösen benzolt használunk, és a reakcióclcgyet 5-6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet a szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
