202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 202 852 B 10 zációját, mind a kiindulási anyagok előállítását főként úgy végezzük, hogy mindenkor sztereokémiailag egység kiindulási anyagokat reagáltatunk, a reakciókat lehetőség szerint sztereoszelektíven, például sztereokémiailag egységes, optikailag aku'v reagensekkel és/vagy segédanyagokkal végezzük, és a sztereokémiailag egységes termékeket közvetlenül a reakció lejátszódása után a reakcióelegyből elkülönítjük. így például a telítetlen kiindulási anyagok előállításánál képződött cisz- és transz-izomereket egymástól azonnal elválasztjuk, mely célra a szokásos fizikai elválasztási módszerek, például főként a kromatográfia alkalmasak. A főreakcióban a (II) általános képletű sztereomer epoxidot főként, a végtermékben, a kettős kötés(ek)nél kedvező sztereotaxiában éspedig racém alakban (mint az az (V) általános képletű vegyület hidrogénperoxiddal történő epoxidálási változatánál gyakran képződik) vagy olyan diasztereomerje alakjában alkalmazzuk, melyben az oxirángyűrű kénatommal kapcsolódó szénatomjánál ellentétes konfigurációjú, az (I) általános képletű végtermékben a (C-S)-szénatomnál lévő kedvező konfigurációval. A keletkezett sókat savas kezeléssel szabad savakká, illetve a keletkezett szabad savakat bázissal kezelve sókká alakíthatjuk. Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ésszerűen a megfelelő sók és szabad vegyületek is értendők. A találmány szerinti eljárásban és egyes lépéseinél szereplő új kiindulási anyagok és közbenső termékek előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben különösen előnyösnek említett vegyietekhez jussunk. A találmány szerinti eljárás során nyert vegyieteket gyógyászati összetételek és gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazzák. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati összetételek olyanok, melyek lokális adagolásra és mindenekelőtt inhalációs adagolásra alkalmasak, például aerosol, mikroszemcsés por vagy finoman permetezhető oldat alakban adagolhatók emlősöknek, mindenekelőtt embereknek, és a hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A topikus és lokális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére borogató víz és krém alakúak, melyek egy folyékony vagy félig szilárd olaj-vízben- vagy víz-olajban-emulziót tartalmaznak, és kenőcsök (az ilyen előnyösen konzerválószert tartalmaznak). A szem kezelésére szemcseppek, melyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, és szemkenőcsök használhatók, melyeket előnyösen steril alakban állítanak elő. Az orr kezelésére aerosolok és spray-ek (hasonlók, mint amelyeket az alábbiakban a légutak kezelésénél említünk), durva szemcsés púderek, melyek gyors inhalálással az orrlyukakba adagolhatók, és mindenekelőtt orrcseppek alkalmasak, melyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák; a szájüreg lokális kezelésére a szopogatható bonbonok is alkalmasak, melyek az aktív vegyületet általában egy cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból képzett masszában tartalmazzák, melyhez ízesítőanyagokat is keverhetünk, valamint pasztillák, melyek az aktív anyagot egy inert, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarábikumból álló masszában tartalmazzák. Gyógyászati összetételekként, aerosolok vagy sprayek alakjában történő adagolásra a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyag megfelelő, gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel, például főként etanollal és vízzel, vagy ilyen oldószerek elegyével készített oldatai, emulziói és szuszpenziói alkalmasak. Ezek szükség szerint más gyógyászati segédanyagokat, például nem ionos vagy anionos felületaktív anyagokat, emulgeátorokat, stabilizátorokat, valamint más jellegű hatóanyagokat tartalmazhatnak és mindenekelőtt célszerűen egy hajtógázzal, például egy inert gázzal emelt nyomáson, vagy főként egy könnyen illó, előnyösen normál, atmoszférikus nyomásos a szokásos szobahőmérséklet alatt (például körülbelül -30 *C és +10 *C közötti hőmérsékleten) forró folyadékkal, például legalább részben fluorozott, polihalogénezett rövid szénláncú alkánnal, vagy ilyen folyadékok elegyével kevertek. Az ilyen jellegű gyógyászati összetételek, melyeket túlnyomórészt mint közbenső termékeket vagy előkészített keverékeket a megfelelő gyógyászati készítmények előállításánál kész alakban használnak, a hatóanyagot szokásosan körülbelül 0,1 és körülbelül 10 tömeg% közötti, főként, 0 körülbelül 0,3 és körülbelül 3 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazzák. A gyógyászati készítmények előállításához, egy ilyen gyógyászati összetételt kész alakban egy megfelelő tartályba, például flakonba, vagy nyomás alatt álló tartályba töltünk, melyet egy ilyen célra megfelelő permetező berendezéssel, illetve szeleppel látunk el. A szelep előnyösen adagoló szelepként kialakított, mely a működtetésnél, a folyadék egy előre meghatározott mennyiségét - mely egy meghatározott mennyiségű hatóanyag dózisnak felel meg - teszi szabaddá. A kész gyógyászati készítmény alakok előállításánál úgy járhatunk el, hogy az előkészített oldatként rendelkezésre álló gyógyászati összetétel és a hajtóanyag megfelelő mennyiségét külön-külön töltjük a tartályba és csak ott keverednek össze. Az adagolandó (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága függ minden egyes ilyen vegyület mindenkori hatásosságától, illetve a hatás időtartamától, a kezelendő betegség súlyosságától, illetve szimptomáitól, valamint a kezelendő emlős nemétől, korától, súlyától és egyéni tulajdonságaitól. Általában egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyület ajánlott napi dózisa egy körülbelül 75 kg súlyú emlős (elsősorban ember) esetén körülbelül 10 és körülbelül 500 mg, előnyösen körülbelül 25 és körülbelül 250 mg között lehet, amikor is az adagolás célszerűen, szükség szerint napi több részletben történhet. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. Az összes hőmérsékleti értéket Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa ( ÍR 2$)-l-hidroxi-1 -(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E)3(Z)-dien-2-il-7- -tio-4-oxi-4Il-l-benzopirán-2-karbonsav-metilészter 0,93 g (lR,2R)-l,2-epoxi-l-(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propÍl-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dién 25 ml metanollal készített oldatához argon atmoszférában 0,8 g trietilamint és 0,62 g 7-merkapto-kromon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
