202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 852 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű szubsztituált alkanofenonok - mely képletben Rí adott esetben fluorozott 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rí hidrogénatom, adott esetben fluorozott 1-7 szénatomos alkil-csoport alk 1-7 szénatomos alkilén-csoport, n értéke 1 vagy 2, Rí szubsztituálatlan vagy adott esetben fluorozott 1-4 szénatomos alkil-csoportial, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil-csoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy adott esetben fluorozott vagy karboxil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-kaibonil-(l-4 szénatomosj-alkil-csoport, és R* adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal észterezett vagy benzol-szulfonil-amino-csoportként amidált karboxil-csoport és sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az előnyös vegyületeket tekintve, melyekben a hidroxilcsoport oxigénatomja a kénatommal relatív transz helyzetben áll, a fenti (I) általános képletben a térbeli elhelyeződés úgy értendő, hogy az első sor vegyjelei az ábra síkja fölött, a harmadik sor vegyjelei az ábra síkja alatt helyezkednek el (vagy fordítva), ami az ábrázolt, ellentétes (RS)-(SR) konfigurációjú - a Kahn-Ingold-Prelog-konvenció szerint a kénatommal kapcsolódó szénatomnál (C-S-) és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó szénatomnál (C-OH) - képleteknek felel meg. Emellett különösen előnyösek, n = 2 esetén, az S(C-S-), R(C-OH) konfigurációjú enantiomerek, és n = 1 esetén az R(C-S-), S(C-OH) konfigurációjú enantiomerek. A - (CH=CH)n- képlettel jelölt vinilén- illetve buta-1,3-dieniléncsoportban a kettős kötés, illetve a butadienilcsoport alk csoporttal kapcsolódó szénatomjából kiinduló kettős kötés előnyösen, azonban nem szükségszerűen cisz konfigurációjú, és ezt szokásosan (Z)-vel jelöljük, mimellett a másik kettős kötés előnyösen, azonban szintén nem szükségszerűen transz-konfigurációjú, melyet szokásosan (E)-vei jelölünk. Adott esetben fluorozott 1-7 szénatomos alkilcsoport egy 1-7 sznatomos alkil- vagy mono-, di- vagy polifluorozott 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az R3 csoport előnyösen rövid szénláncú alkil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport lehet. Az R* csoport egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport lehet különösen előnyösen. Az előzőekben és az ezután következőkben rövid szénláncú kifejezéssel jellemzett csoportok és vegyületek pl. olyanokat jelentenek, melyek legfeljebb 7, és ha másként nincs megadva, előnyösen legföljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Továbbá: rövid szénláncú alkilcsoport például egy 1-7 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy szekunder butil-csoport, de lehet egy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport is, például izobutil-, vagy terc.butil- vagy pentil-, hexil- vagy heptil-csoport is. Rí rövid szénláncú alkilcsoportként, illetve a fenil-csoport, illetve az N-(benzol-szulfonÍl)-karbamoil-csoport rövid szénláncú alkil-csoport szubsztituenseként előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoport, például metil-csoport Rz rövid szénláncú alkil-csoportként előnyösen 2-5 szénatomos alkil-csoport, például propil-csoport, és R3 rövid szárláncú alkil-csoportként előnyösen 3-7 szénatomos alkilcsoport, például propil-, butil- vagy pentil-csoport. A mono-, di- vagy polifluorozott rövid szénláncú alkil-csoportok előnyösen legfeljebb 5 fluoratomot tartalmaznak, és például mono-, di- vagy trifluor-(l-7 szénatomos)-alkil-csoportok, mindenekelőtt m-fluorvagy co,a),(0-trifluor-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, mint például trifluor-(l-4 szénatomos)-aÍkil-csoportok, mind például trifluor-metil-, 2,2,2-tri fluor-etil- vagy 3.3.3- trifluor-propil-csoport. Rj mint fluorozott 1-4 szénatomos alkil-csoport, valamint mint az R3 fenilcsoport ilyen szubsztituense főként trifluormetil-csoport és R3 fluorozott 1-7 szénatomos alkil-csoportként előnyösen egy oj.m,d)-trifluor-(2-4 szénatomos)-alkil-, például 3.3.3- trifluor-propil-csoport. Az 1-7 szénatomos alkilén-csoport például egy egyenes láncú, 1-7 szénatomos alkilén-csoport, főként 2-6 szénatomos alkilén-csoport, például etilén-csoport, 1,3- -propilén-, 1,4-butilén-, továbbá 1,5-pentilén- vagy 1,6- -hexilén-csoport. Egy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport például a metoxi-csoport. 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-, etoxi-, propiloxi- vagy butiloxi-karbonil-csoport. Halogénatomként például a legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok említendők, így például a fluor-, klóratom, továbbá a brómatom. A legtöbb (I) általános képletű vegyület, jellegétől függően, sói alakjában is előfordulhat. Ezen vegyületek közül azok, melyek elegendő savassággal tartalmaznak, bázisokkal, főként szervetlen bázisokkal, előnyösen fiziológiailag elfogadható alkálifémsókat, mindenekelőtt nátrium- és káliumsókat alkothatnak. Számításba jön^ nek azonban az ammóniával vagy fiziológiailag elfogadható szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri-(rövid szénláncú)-alkil-aminokkal, például dietil-aminnal, mono-,di- vagy tri-(hidroxi-alkil)-aminokkal, például trisz-(hidroxi-metil)-metil-aminnal, vagy D-glükóz-aminnal alkotott ammóniumsók is. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így főleg erős leukotrién-antagonisták. így például in vitro körülbelül 0,001-1,0 pMól koncentráció-tartományban gátolják a sima izomszövet Leukotrién-D4 (LDT4) által indukált kontrakcióját. Ezt az úgynevezett LTD4-antagonizmust kísérleti úton például a következőképpen mutatjuk ki: 300-400g súlyú tengerimalacok csípőbeléből származó és 38 *C hőmérsékletű Tyrode-oldatban 95% oxigén - 5% széndioxid eleggyel 1 g terhelés mellett inkubált szegmentumokban szintetikus leukotrién D4-gyel (káliumsóként) kontrakciót hoztunk létre és azokat izotóniásan követtük. A vizsgált anyagok által létrehozott gátlást 2 perces inkubáció után mértük, és ICso-értékkel jellemeztük, azaz olyan koncentrációval, mely a kiváltott kontrakciót 50%-ban csökkentette. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo ugyancsak erős hatást mutatnak. így terápiás és specifikus előnyeik mellett lényegesen hosszantartóbb hatással is rendelkeznek. így az in vivo hörgőtágító standard vizsgálat során tengerimalacoknak 0,0001-1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó aeroszól oldatot adagolva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
