202849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-propionsav előállítására
1 HU 202 849 B 2 Találmányunk tárgya eljárás az (I) képlctű 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-propionsav előállítására. Az (I) képlett! vegyülct felhasználható a (II) képlctű 2-(3-klór-izoxazol-5-il)-ecetsav előállítására, melyet beta-Iaktám molekulák 7. helyzetű oldallúncaként alkalmaznak, mint ahogy az a 1.464.377. lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, továbbá a T/48890 közzétételi számú magyar szabadalmi bejelentésből megismerhető. A E(3-klór-izoxazol-5-il)-akrilsav - amely az egyik 2-(3-klór-izoxazol-5-il)-ecetsav előállítási eljárás kulcs intermediere - előállítását írja le a 198.911. lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. Az (I) képlctű vegyüld előállítására már 1909-ben J. Thiele és H. Lauders kidolgozott és közzétett (Liebigs Ann. Chem. 369, 300 (1909) egy módszert, melyet G. Doleschall, P. Lugosi és J. Schwartz módosított (Tetrahedron, 57/17, 3061-3065,1981). Mindkét eljárás furfurol és nitro-metán kondenzációjából származó (III) képlctű nitro-vinil-furánból indul ki. A (III) képletű anyagot koncentrált sósavban melegítik 150 *C illetve 140 *C-on, 9-10 órán keresztül. A kívánt (I) képletű terméket csak nagyon gyenge hozammal (20-24%) tudják előállítani, miközben jelentős mennyiségű kátrány jellegű maradék keletkezik. Fentiek kiküszöbölésére kísérleteket folytattunk az (I) képletű vegyüld egyszerűbb és gazdaságosabb előállítására. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az eddig alkalmazott eljárásokban a reakció magas hőmérséklete és nagyon hosszú ideje a termék kálrányosodását idézi elő. Ezen túlmenően a koncentrált sósav (371%) a forralás hatására 20 t%-osra hígul, miután ez az azeotróp elegy koncentrációja. A reakcióhoz szükséges sósavkoncentráció megtartása az eddig ismeri előállítási módszerek szerinti hőmérsékleten nagy nehézségeket okoz, az ipari méretű gyártást pedig rendkívüli módon megdrágítja. Uj eljárásunk abból a felismerésből indul ki, hogy a sósav és a nitro-vinil-furán reakciója exoterm. A hőtermelő folyamat a reagensek tömegétől függően 38- 45 ‘C-on indul meg és a reakció 96-98 *C-os maximális hőmérséklet elérése után befejeződik. A reakció ideje a kezdeti hőmérséklettől, az ágensek tömegétől és a külső fűtéstől függően 4-6 óra. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a 3-(3-klór-izoxanol-5-il)-propionsav előállítása érdekében nitrovinil-furánt és 10-15-szörös mólekvivalcns sósavat rcagáltatunk oly módon, hogy a reakciót 80-100 'C közötti hőmérsékleten, fémionoktól mentes körülmények között végezzük, majd a szobahőmérsékletre hűlt elegy sósavtartalmának egy részét adott esetben ismert módon semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen 1-6 szénatomos dialkil-éterrcl extraháljuk, az extraktumból a dialkil-étcrt bcpárlással eltávolítjuk, majd a bepárlási maradékot hűtéssel kristályosítjuk. Eljárásunk alapján 60%-os hozammal nyerhcLő a 3-(3- -klór-izoxazol-5-il)-propionsav. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a reakció kitermelése nagymértékben függ a jelenlévő fémionoktól, különösen a vasion jelenlététől. Már 0,011% vas jelenléte megakadályozza a kívánt termék keletkezését és a nitro-vinil-furán elkátrányosodik. Új eljárásunk, az alkalmazott alacsony hőmérséklet miatt lehetővé teszi, hogy a korrózív közeg ellenére a reakciót olcsó műanyag polietilén, polipropilén szerkezeti anyagú készülékben valósítsuk meg, ami egyben azt is bizonyítja, hogy a technológiai rendszerből fémszennyeződés nem kerül a reakcióelegybe. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa Műanyag reaktorba bemérünk 98,6 kg (1,00 kmól) 37 t%-os vizes sósavoldatot és 11 kg (0,08 kmól) nitro-vinil-furánL A rcakcióelegyct 2 óra alatt 50 "C-ra melegítjük, azután a külső fűtést lezárva megvárjuk, amíg az elegy hőmérséklete eléri a 95-97 ’C-ot. Ez a folyamat 4-7 óra alatt játszódik le. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, majd 3 x 301 diizopropil-étcrrcl extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes kalcium-kloridon megszárítjuk, majd oldószcrmcntcsre pároljuk. A bepárlási maradék (ömledék) hűtésre kristályosodik. A fenti módon 8,45 kg 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-propionsavat nyerünk. Kitermelés: 60,8% Op.: 78-83 *C (Irodalmi op.: 83-84 ’C). 2. példa 89,6 kg 37t%-os vizes sósavoldatot 45 *C-ra melegítünk. A sósavhoz 11,0 kg nitro-vinil-furánt adagolunk olyan ütemben, hogy a rcakcióelcgy hőmérséklete 1 óra alatt érje cl a 80-85 *C-oL Az adagolás befejezése után az elegy hőmérséklete tovább melegszik 95 ‘C-ig. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni. A fekete rcakcióclegyből kiszűrjük a szemcsés kátrányszerű anyagot, majd kalcium-oxid vagy kalcium-hidroxid adagolásával a sósavnak kb. 50%-át semlegesítjük. A 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-propionsav egy része kristályosán kiválik, amelyet kiszűrünk és a szűrletct 3 x x 101 diizopropil-éterrcl extraháljuk. Az éteres részt oldószermcntcsrc pároljuk, majd kristályosítjuk. A fenti módon 8,6 kg 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-piopionsavat nyerünk. Kitermelés: 61,9% Op.: 80-83 *C. I3C-NMR (TMS, DMSO-dú 5(ppm) oc-CH2: 31,69, ß-CH2:23,08; 8 a CH2 = 31,69 ppm 8ß CH2 = 23,08 ppm 5 COOH = 173,75 ppm 6 C-3 = 153,53 ppm Ô C-4 = 103,12 ppm S C-5 = 176,30 ppm SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű 3-(3-klór-izoxazol-5-il)-propionsav előállítására (III) képlctű nitro-vinil-furán és 10-15- szörös mólckvivalens sósav reakciójával, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80-100 *C közötti hőmérsékleten, fémionoktól mentes körülmények között végezzük, majd a szobahőmérsékletre hűlt elegy sósavtartalmának egy részét adott esetben ismert módon semlegesítjük, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen 1-6 szénatomos dialkil-éterrcl extraháljuk, az extraktumból a dialkil-étcrt bcpárlással eltávolítjuk, majd a bepárlási maradékot hűtéssel kristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy dialkil-étcrként diizopropil-étcrt alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
