202845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására
7 HU 202 845 B 8 6. példa 3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav Egy 3-nyakú 500 ml-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel, termosztáttal és fűtőköpennyel láttunk el, nitrogéngáz légkörben beviszünk 250 ml etanolt (2B) és 25 g (0,106 mól) 3,4-dihidro-4- -oxi-ftálazin-1-ecetsav és l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyet. Ezután 1,929 g (0,053 mól) 0,5 egyenértéknyi HCl-gázt buborékoltatunk 50 ml etanolba (2B) és az oldatot bevisszük a lombikba. A lombikot 60 *C-ra melegítjük és reagálni hagyjuk a reakcióelegyet körülbelül 22 óra hosszat. Utána mintát veszünk a reakcióelegyből és vékonyrétegkromatogrúfiásan megelemezzük, az eluálást 12 : 3 : 1 arányú kloroform/mctanol/ecetsav-eleggyel az értékelést 254 nm-nél végezzük. A TLC elemzés szerint nem maradt átalakulatlan l-hidrazino-1,2,3,4- -tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav és elsődlegesen 3,4- -dihidro-4-oxo-ftálazin-l-ecetsav keletkezett, de a sav kevés észtere is jelen van. 7. példa 3.4- dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav-etilészter Egy 500 ml-es 3-nyakú gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, hőmérővel, termosztáttal és fűtőköpennyel láttunk el, nitrogén gáz légkörben beviszünk 250 ml etanolt (2B) és 25 g (0,106 mól) 3,4-dihidro-4- -oxo-ftálazin-ecetsav és l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav elegyek 0,386 g (0,0106 mól, 0,1 egyenértéknyi) HCl-gázt buborékoltatunk 50 ml etanolban (2B) és az oldatot bevisszük a lombikba. A reakcióelegyet visszafolyaáts közben (körülbelül 70 ’C-on) melegítjük 3 óra hosszat, utána 39 "C-ra hűtjük és a reakcióelegy egy mintját megvizsgáljuk TLC-vel. Az eluálást 12 : 3 : 1 arányú koroform/metanol/ecetsav-eleggyel végezzük. A TLC-vizsgálat azt mutatta, hogy a TLC-vel nem volt kim utatható jelenlévő l-hidrazino-l,2,3,4-tctrahidro-4-oxo-flálazin-ccctsav és elsődlegesen 3,4-dihidro-4-oxi-ftálazin-ecetsav keletkezett ennek kevés etilészterével együtt. Ezután 3,85 g (0,106 mól, 1 egyenértéknyi) HCl-gázt buborékoltatunk a reakcióelegybc, ismét melegítjük visszafolyatás közben körülbelül 4,75 óra hosszat, utána a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és éjszakán át 23 °C- on keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 50 ml etanollal (2B) mossuk és vákuumszárílóban 40 *C-on szárítjuk. Ily módon 26,1 g világosbarna szilárd anyagot kapunk, amelynek egy mintáját megclemezzük HPLC-vel (Nova Pák* C18 oszlop 55% 0,06M KHiP04(pH 3), 25% CHjCN, 20% CH3OH; folyási sebesség: 0,35 ml/perc; monitor UV-229 nm), amely azt mutatja, hogy a szilárd anyag felületszázalékban: 1,74% 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav, 2,09% 4- -metil-l(2H)-ftálazinon és 95,99% 3,4-dihidro-4-oxo-1-ftálazin-ecetsav-etil-észter 2,86 perc, 4,13 perc és 4,66 perc retenciós csúcsidővel. A kapott összes 26,1 g világosbarna szilárd anyagot hozzáadjuk 210 ml vízhez 23 “C-on és körülbelül 30 perc alatt péppé alakítjuk. Ezután a szilárd anyagot gyorsan leszűrjük pamutkendőn és 40 ml vízzel mossuk. A vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk (2 x 65 ml), a kloroformos kivonatokat a szilárd szűrőpogácsával egyesítjük és további kloroformot adunk az elegyhez 500 ml össztérfogat eléréséig. Az oldatot keverjük, majd két rétegre engedjük szétválni. A vizes réteget 50 ml kloroformmal egyszer extraháljuk és a kloroformos fázist egyesítjük a fenti kloroformos oldattal. A kloroformos oldatot 1,2 g Darco G-60-hoz, 2,5 g MgSO«-hez és 2,5 g szűrő cell-hez adjuk, utána az elegyet átszűrjük egy pamut szűrőkendőn és 100 ml kloroformmal egyszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és légköri nyomáson körülbelül 64 *C-on 30 percig desztilláljuk, és közben Qjeppenként hozzáadunk 100 ml, 150 ml és 150 ml hexáfrllcörülbelül 20 perc után, 25 perc és 27 perc elteltével. A keletkező szuszpenziót 25 *C-ra hűtjük és 2 óra hosszat szemcsésedni (granulálódni) hagyjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 125 ml hexánnal mossuk és vákuumban 40 *C-on szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fakófehér szilárd anyag alakjában. Op.: 177-179 *C. NMR (DMSO-do, 300 mHz): 5 12,68 (s, 1, N-H); 8,24- 7,89 (m, 4, AR-H); 4,08 (s, 2, -N^-CH*); 4,10 (q, 2, -OCH2-); 1,13 (t, 3, -CH3). + MilliporCorporaüon védjegye SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására, e képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy i) a (III) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk majd ii) adott esetben a reagálatlan hidrazint eltávolítjuk, majd iii) a kapott elegyet egy savval reagáltatjuk egy ROH általános képletű alkohol jelenlétében, ahol R a fenti, és iv) a keletkezett elegyet egy savval kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy két mólegyenértéknyi hidrazint használunk a (Ili) képletű vegyületre számolva, és savként vízmentes hidrogén-kloridot alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii) lépésben 0,1 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogénkloridot használunk, és a reakciót a savval az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vitclezzük ki. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy olyan ROH általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése -CH3 vagy -CH2CH3 csoport. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben 1,0 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogén-kloridot használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
