202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3

HU 202 842 B

4

R (4RS,6S)-(E)-4-hidioxi-6-[2-[4-izopropil-2-(4--klór-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

S (2RS,4R,6S)-(E)-2,4-dihidroxi-6-[2-[4-izopropil-2-(4-klór-fenil)- 1-oxo-1 ,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

T (4R ,6S)-(E)-4-hidroxi-6- [2-[4-izopropil-2--(3,5-dímetil-fenil)-1 -oxo-1,2-dihidroizokinoliii-3-il]-vinil]-3,4Í,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

U (2RS,4R,6S)-(E)-2,4-dihidioxi-6-[2-[4-izopropil-2-(3,5-dimetd-fenil)- 1-oxo-l ,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

V (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-metil-1 - -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3 -il] - vinil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

W (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-metil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4- -dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

X (4RS ,6S)-(E)-6- [2-[2-(ciklopropil-metil)-4-(4--fluor-fenil)- 1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-telrahidro-2H-pirán-2-KH1*

Y (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(ciklopropil-metil)-4- -(4-fluor-fenil)- 1-oxo-1 ,2-dihidroizokinolin-3- -ü]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

Z (4R,6S)-(E)-[2-(2-ciklohexil-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinoIin-3-il)-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

AA (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-(2-ciklohexil-4-izopropil-1 -oxo-1 ,2-dihidroizokinolin-3-il)-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

AB (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(ciklohexil-metil)-4-izopropil-1 -oxo-1 ,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

AC (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(ciklohexil-metil)-4- -izopropil-1 -oxo-1,2-tetrahidroizokinolin-3-il] - -vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

AD (4R,6R)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1 ^-dihidroizokinolin-3 -il] -vinil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on;

AE (2RS,4R,6R)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izo-propil-l-oxo-1^2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán;

AF (3R,5S)-(E)-nátrium-[7-[4-(4-fluw-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l^-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát];

AG (3R,5S)-(E)-nátrium-[7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil- 1-oxo-1 ^-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát];

AH (4R,6R)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l--oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-etil]-4-liidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on; &

AI (4R,6R)-6-[2-[4-(4-fluOT-fenil)-2-izopropil-1--oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-etil]4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on.

A betűjelek A-tól Al-ig és BA arra szolgálnak, hogy a vegyületekre a leírás további részében egyértelmű utalás történhessék.

Különösen kiemelkedő jelentőségűek a G, valamint még inkább a H és I jelű vegyületek.

A vizsgálatok során az (I) általános képletű vegyületek a 3-hidioxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG CoA) reduktáz hatékony kompetitiv inhibitorainak bizonyultak, következésképpen gátolják a koleszterin bioszintézisét is.

Az 1. táblázatban példaképpen bemutatjuk, hogy a vegyületek milyen mértékben gátolják a patkánymáj mikroszómális HMF Coa reduktáz aktivitását in vitro körülmények között A táblázatban a vizsgálati anyagok koncentrációját pg/ml egységben adjuk meg.

1. táblázat

Vegyület

Koncentráció

Gátlás (%)

B

20,0

65

2,0

5

BA

20,0

61

2,0

0

D

20,0

94

6,66

85

2,22

62

0,74

35

0,24

11

E

20,0

94

6,66

82

2,22

61

0,74

28

0,24

15

F

20,0

97

6,66

91

2,22

80

0,74

59

0,24

37

G

20,0

97

6,66

93

2,22

81

0,74

58

0,25

29

0,082

14

H

20,0

100

6,66

99

2,22

95

0,74

85

0,25

66

0,082

49

I

2^2

96

0,74

88

0^5

72

0,082

48

0,0274

25

J

2,22

92

0,74

79

0^5

55

0,082

28

0,0274

13

M

20

72

6,66

56

2^2

44

0,74

31

0,25

18

0,082

27

N

6,66

80

2^2

59

0,74

34

0^25

13

0,0824

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3