202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 202 842 B 24 3. hivatkozási példa a) 3,0 g, a 2. hivatkozási példa e) pontjában leírtak szerint előállított 4-(4-fhiör-fenil)-3-(hidroxi-metil)-2- -izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolint feloldunk 200 ml dietil-éterben, hozzáadunk 2,0 ml foszfor(III)-bromidot, 90 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd lehűtjük és 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Az oldatot háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradék 3-(bróm-metil)-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin, amely fehér, szilárd anyag, tömege 5,8 g, olvadáspontja 116— 119 *C. b) 5,8 g 3-(bróm-metil)-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1 ,2-dihidroizokinolint feloldunk 120 ml toluolban, hozzáadunk 1,4 g trifenil-foszfint, és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, miközben fehér csapadék válik ki az oldatból. A csapadékot szüljük és 60-80 *C forráspontú petroléterrel mossuk, aminek eredményeképpen 274 *C-on olvadó, fehér kristályok formájában 9,64 g trifenil-[[4- -(4-fluor-fenil)-2-izopiopil-1 -oxo-1,2-dihidroizokino- Un-3-il]-metil]-foszfónium-bromidot kapunk. 4. hivatkozási példa a) 44,27 g 2-(2-metil-propionil)-benzoesav és 300 ml terc-butil-alkohol elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben, részletekben, 5 perc alatt beadagolunk 28,14 g kálium-(terc-butilát)-ot, az elegyet 10 percig keveijük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 55,1 g dietil-(bróm-malonát)-ot, amelyet előzőleg 200 ml etanolban oldottunk. A reakcióelegyet keverés közben 18 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 400 ml dietil-éterben és 400 ml vízzel mossuk. A vizes fázist még egyszer extraháljuk 200 ml dietil-éterrel, majd az egyesített szerves fázist mossuk 200 ml vízzel, 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és még 200 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az ámbraszínű olaj formájában visszamaradó 76 g nyerstermék 33-bisz(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-4- -izopropil-3,4-dihidroizokumarin. b) 76 g 33-bisz(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-4-izopropil-3,4-dihidroizokumarin nyerstermék, 50 ml tömény ecetsav és 800 ml tömény sósav elegyét keverés közben, 18 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 3500 ml jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk, majd az így kapott piszkosfehér, szilárd anyagot feloldjuk 40 g nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml vízzel készült oldatában. Az oldatot 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk. A keletkezett csapadékot szüljük, vízzel mossuk és 70 *C-on szárítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 20,16 g 4-izopropil-izokumarin-3-karbonsavat kapunk. A termék NMR -spektruma (DMSO-d*): 1,45 (6H, d, J = 8Hz); 3,85 (1H, sept,J = 8Hz); 7,6-8,4 (4H, m). c) 24,68 g 4-izopropil-izokumarin-3-karbonsav és 74 ml 4-fluor-anilin elegyét argongáz atmoszférában 15 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és feloldjuk dietil-éteiben. Az oldatot háromszor egymás után 300-300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, az egyesített vizes fázist dietil-éterrel mossuk és 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 100 *C-on szárítjuk, aminek eredményeképpen 276-277 ’C-on bomlás közben olvadó, fehér, szilárd anyag formájában 25,2 g 2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-kaibonsavat kapunk. d) 19,9 g 2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-karbonsav és 213 ml szulfinil-klorid elegyét 90 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a felesleges szulfinil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 21 g szürkészöld, szilárd anyag nyers 2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbonil-kloríd, amelynek olvadáspontja 113-115 'C. e) 21 gnyers 2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2- -dihidroizokinolin-3-karbonil-kloridot feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben 26 ml 2,0 M tetrahidrofurános lítium-(tetrahidrido-borát)-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, majd előbb cseppenként 50 ml vizet, azután 500 ml dietil-étert és még 200 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 200 ml vízzel és 200 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 200 ml dietil-éter és 400 ml hexán forró elegyével eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 157-158 *C-on olvadó, fehér, szilárd anyag fámájában 13,7 g 2-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-metil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolint kapunk. A termék NMR- spektruma (CDC13): 1,55 (7H, d, J = 8Hz), 3,65 (1H, sept, J = 8Hz), 4,4 (2H, s), 7,1-7,4 (4H, m), 7,5 (1H, t, J = 8Hz), 7,7 (1H, t, J = 8Hz), 8,04 (1H, d, J = 8Hz), 8,5 (1H, d, J = 8Hz). f) A 3. hivatkozási példa a) pontjában megadott eljárást követve, azonban 4-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-metil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin helyett megfelelő mennyiségű 2-(4-fluor-fenil)-3-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolinból kiindulva állítunk elő 3-(bróm-metil)-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-13-dihidroizokinolinL A törnék sárga, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 142-143 *C. g) A 3. hivatkozási példa b) pontjában megadott eljárással, azonban 3-(bróm-metil)-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin helyett megfelelő mennyiségű 3-(bróm-metil)-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropü-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolinból kiindulva állítunk elő trifenil-[[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-metil]-foszfónium-bromidot. A termék baránssárga, szilárd anyag, amely 250-251 *C- on bomlás közben olvad. h) 8,2 g [2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-1,2-dihidróizokinolin-3-il]-metil-trifenil-foszfónium-bromidnak 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját keverés közben átöblítjük argonnal, lehűtjük 0 *C-ra és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 42,5 ml, 0,3 mólos, tetrahidrofurános lítium-diizopropilamid-oldatot. A kapott mélyvörös oldatot három óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g metil-3-0-terc-butil-dimetil-szilil)-2,3-didezoxi-6-oxo-alfa-D-eritro-hexapiranozid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a kapott elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal, 400 ml dietil-éterrel és 100 ml vízzel kezeljük, és a vizes fázist ismét 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 200 ml vízzel és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
