202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 202 842 B 20 (4R,6R)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)^l-izopropil-l-oxo-l,2- -dihidroizokinolin-3-il]-etil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on fehér, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 192-193 *C. NMR-spektruma (CDClr-D20): 1,20-1,88 (10H, m), 2,30-2,89 (4H, m), 3,46 (lH.sept, J = 8Hz), 4,26 (1H, m), 4,40 (1H, m), 7,24 (4H, m), 7,47 (1H, m), 7,69 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8Hz), 8,44 (1H, m)]. A fent leírtakkal azonos módon eljárva állítunk eló (4R,6R)-6-[2-[4-(4-fIuor-fenil)-2-izopropil-loxo-l,2- -dihidroizokinolin-3-il]-etil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-ont, amely fehér, szilárd, 160-162 "C- on olvadó anyag, [a] $ = 2* (CHjClJ. NMR-spektrum (CDClj): 1,41-2,16 (11H, m), 2,26-2,84 (4H, m), 4,31 (1H, m), 4,54 (2H, m), 6,81 (1H, m), 7,22 (4H, m), 7,43 (2H, m), 8,39 (1H, m)]. 15. példa Gyógyszerkészítmény előállítása A szokásos módon elkészített keveréket 2-es méretű zselatinkapszulákba töltjük, amelyek mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza: (4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-i-izopropil-1 -oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6--tetrahidro-2H-pirán-2-on 20 mg lak tóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézi um -sztearát 1 mg A hatóanyag megfelelő mennyiségű bármely más (I) általános képletű vegyülettel helyettesíthető. 1. hivatkozási példa a) 5,96 g, F. Duro és mások eljárásával (D. Farmaco Ed. Sei., 36: 400) előállított 4-fenil-2-metil-1-oxo-1,2- -dihidroizokinolin-3-karbonil-kloridot 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés közben, részletekben 1,68 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 4 óra hosszáig. Ezután további 0,4 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk az elegyhez, és újabb 30 percen át keverjük. Cseppenként beadagolunk 60 ml 2 n sósavat, majd azután 80 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és 200 ml dietíl-éterrel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és mossuk kétszer 80 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva, 159-161 'C olvadáspontú, fehér kristályok formájában 3,5 g 4-fenil-3-(hidroxi-metil)-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin t kapunk. b) 2336 g piridinium-(klór-kromát) 250 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához keverés közben 19,1 g, 1000 ml metilén-dikloridban szuszpendált 4-fenil-3-(hidroxi-mctil)-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolint adunk, az elegyet még 1,75 órán át hagyjuk keveredni, majd meghígítjuk 3000 ml dietil-éterrel és újabb 20 percig keverjük. A reakcióelegyet kovaföldből átszűrjük, a szűrőt 1000 ml dietil-étcirel átmossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítve még egyszer szűrjük, ezúttal mintegy 7,5 cm vastag szilikagél rétegen. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 181— 182 *C-on olvadó, fehér kristályok formájában 13,22 g 4-fenil-2-metil-1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbaldehidet kapunk. c) 0,564 g, 80%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót argongáz atmoszférában lehűtjük -12 ’C-ra, és keverés közben, cseppenként, mintegy 15 perc alatt hozzáadunk 4,18 g dietil-[[(etoxi-karbonil)-metil]-foszfonát]-oL A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben éles, tiszta oldat keletkezik. Az oldatot lehűtjük -10 ’C-ra, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 g 4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-karbaldehid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. -10 ’C-on 2,5 órát keverjük az elegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist extraháljuk kétszer 25 ml dietil-éterrel, az egyesített szerves fázist mossuk kétszer 25 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva 3,5 g (E)-etil-[3-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-akrilát]-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 163-165 ’C. d) 4,0 g (E)-ctil-[3-(4-fcnil-2-metil-l-oxo-13-dihidro-izokinolin-3-il)-akrilát], 50 ml tömény ecetsav és 50 ml tömény sósav elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd ráöntjük 100 g jég-víz keverékre. A keletkezett fehér csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 266- 268 *C olvadáspontú, fehér kristályok formájában 2.8 g (E)-3-(4-fenil-2-metiI-l-oxo-13-dihidroizdcinolin-3-il)-akrilsavat kapunk. e) 0,92 (E)-3-(4-fenil-2-metil-1-oxo-1,2-dihidroizo-kinolin-3-il)-akrilsav és 15 ml szulfinil-klorid elegyét 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A felesleges szulfínil-kloridot ledesztilláljuk, és a visszamaradó, sárga, szilárd anyagot 40-60 *C forráspontú petroléterrel mossuk. Az így kapott (E)-3-(4-fenil-2-metil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-akriloil-klorid tömege 1,0 g, olvadáspontja 213-215 *C. f) 2,0 g (E)-3-(4-fenil-2-metil-l-oxo-13-dihidroizokinolin-3-il)-akriloil-kloridot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, keverés közben 0,25 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 12 órán át További 0,1 g nátrium-(tetrahidrido-borát) hozzáadása után újabb 18 órát keverjük az elegyet, majd még egyszer hozzáadunk 0,1 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot és még két óra hosszáig keverjük. Ezután kevés 2 n sósavat adunk óvatosan az elegyhez, majd 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 30 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk kétszer 50 ml dietil-éterrel, és az egyesített szerves fázist mossuk 50 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 2,0 g sárga, szilárd anyag marad vissza, amelyet szilikagélen eluensként etil-acetátot alkalmazva flash-kromatográfiával tisztítunk. Az így tisztított terméket etil-acetátból átkristályosítva, 0,3 g (E)-3-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-2-propén-l-olt kapunk fehér, 209 *C-on olvadó kristályok formájában. g) 0,4 g (E)-3-(4-fenil-2-metil- 1-oxo-1,2-dih idroizokinolin-3-il)-2-propén-l-ol 125 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához nitrogéngáz atmoszférában 1.8 g aktivált mangán(I V)-oxidot adunk, és 4 óra hosszat keverjük. Ezután a mangán(IV)-oxidot kiszűrjük, és 15 perc alatt négyszer 100 ml dietil-éterrel alaposan kimossuk. Az egyesített dietil-éteres oldatot bepárolva 0,34 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
